Yazd?r

KOAH'da inhaler kortikosteroid/uzun etkili beta-2 agonist fiks kombinasyonunun etkileri

Tun?alp DEM?R1, Hakan G?NEN2, Mehmet POLATLI3, Nurhayat YILDIRIM1

1 ?stanbul ?niversitesi Cerrahpa?a T?p Fak?ltesi, G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?, ?stanbul,

2 SB ?mraniye E?itim ve Ara?t?rma Hastanesi, G???s Hastal?klar? Klini?i, ?stanbul,

3 Adnan Menderes ?niversitesi T?p Fak?ltesi, G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?, Ayd?n.

?ZET

KOAH'da inhaler kortikosteroid/uzun etkili beta-2 agonist fiks kombinasyonunun etkileri

Kronik obstr?ktif akci?er hastal??? (KOAH) progresif hava ak?m? k?s?tlanmas? ile karakterize ve 2030 y?llar?nda d?nyada ???nc? ?l?m nedeni olaca?? tahmin edilen inflamatuvar bir hastal?kt?r. Son 10 y?lda yap?lan ?al??malar fiks kombinasyonun (inhaler kortikosteroid/uzun etkili beta-2 agonist; ?KS/LABA) a??r ve ?ok a??r KOAH olgular?nda akci?er fonksiyonlar?n? ve ya?am kalitesini iyile?tirdi?ini, semptomlar? ve atak s?kl???n? azaltt???n? g?stermi?tir.?

Anahtar Kelimeler: KOAH, ?KS/LABA fiks kombinasyonu, ya?am kalitesi, atak, fonksiyonel progresyon, mortalite.

SUMMARY

Effects of inhaled corticosteroids/long-acting beta-2 agonist fix combinations in COPD

Tun?alp DEM?R1, Hakan G?NEN2, Mehmet POLATLI3, Nurhayat YILDIRIM1

1 Department of Chest Diseases, Faculty of Cerrahpasa Medicine, Istanbul University, Istanbul, Turkey,

2 Clinic of Chest Diseases, Umraniye Training and Research Hospital, Istanbul, Turkey,

3 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Adnan Menderes University, Aydin, Turkey.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an inflammatory disease characterized with progressive air flow limitation, and is expected to be the third leading cause of death until 2030 worldwide. The clinical trials in the last 10 years revealed that fix combinations (inhaled corticosteroids/long-acting beta-2 agonist; ICS/LABA) improve lung functions and quality of life, and reduced symptoms and exacerbation rates in patients with severe and very severe COPD.

Key Words: COPD, ICS/LABA fix combinations, quality of life, exacerbation, functional progression, mortality.

Kronik obstr?ktif akci?er hastal??? (KOAH); kronik, sistemik inflamasyonla kendini g?steren progresif hava ak?m? k?s?tlamas? ile karakterize, e?lik eden hastal?klar?n hastal???n gidi?ini etkiledi?i, ataklarla seyreden, 2030 y?llar?nda d?nyada ???nc? ?l?m nedeni olaca?? tahmin edilen ve en ?nemli risk fakt?r? sigara olan bir hastal?kt?r. Bu makalede inflamatuvar ve hava yolu obstr?ksiyonuna ait ?zellikleri iyi tan?mlanm?? bu kronik hastal???n iki ?zelli?ini birlikte etkileyen antiinflamatuvar etkili inhaler kortikosteroidler (?KS) ile uzun etkili beta-2 agonistler (LABA)'in fiks kombinasyonlar?n?n etkinli?ini tart??may? ama?l?yoruz.

KOAH'DA ?NFLAMASYON ve ?KS/LABA F?KS KOMB?NASYONUNUN ETK?LER?

KOAH'da ?nflamasyonun ?zellikleri

KOAH hakk?nda uzun y?llard?r yap?lmakta olan ?ok say?da ?al??man?n ard?ndan, bronkokonstr?ksiyon alg?lamas?n?n yerini art?k KOAH'da inflamasyonun ald??? s?ylenebilir. Ba?ta sigara duman? olmak ?zere solunum yoluyla uzun s?re al?nan her t?rl? zararl? gaz ve partik?llerin duyarl? ki?ilerde hava yollar?nda tahri?e yol a?arak ilerleyici inflamasyona neden oldu?u bilinmektedir. Hava yollar?nda meydana gelen daralmalar? da bu ba?lamda bir bronkokonstr?ksiyondan ?ok, b?y?k oranda kal?c? yap?sal bozulmalar olarak de?erlendirmek hastal?k patofizyolojisini daha iyi anlamak a??s?ndan ?nemlidir. Zararl? gaz ve partik?llerin hava yollar?nda yol a?t??? tahri? neticesinde ilk olarak bron? epitelinden ve bron?lardaki do?al inflamatuvar h?crelerden ba?ta makrofajlar olmak ?zere ortama TNF-α, IL-8, LTB4, MCP-1, GRO-a, interferonlar ve ?e?itli reaktif oksidanlar gibi mediyat?rler sal?n?r (1). Sal?nan bu mediyat?rler ba?ta n?trofiller olmak ?zere di?er sistemik dola??mdaki CD8+ T lenfositlerinin (s?pres?r) ve makrofaj prek?rs?rlerinin akci?erlere g???ne neden olur. Esasen KOAH'l? hastalar?n akci?erlerinde bulunan hemen hemen b?t?n inflamatuvar h?crelerin mutlak say?lar?nda art?? g?r?l?rse de sa?lam akci?erlerle kar??la?t?r?ld???nda bu h?creler aras?nda en yo?un art?? n?trofiller ve CD8+ T lenfosit h?cre say?lar?nda olmaktad?r. Daha sonra tekrar makrofajlardan di?er mediyat?rlere ek olarak sal?nan nitrik oksit, elastolitik enzimler, MMP'ler ve katepsin t?rleri, n?trofillerden sal?nan serin proteazlar, miyeloperoksidaz, oksijen radikalleri, LTB4, IL-8 ve CD8+ T lenfosit h?crelerinden sal?nan IFN-γ, perforinler ve granzim B gibi mediyat?rler ve sitokinler arac?l???yla hem bulunduklar? akci?er alanlar?nda tahribata yol a?ar hem de daha fazla say?da inflamatuvar h?crenin akci?erlere g???ne neden olur (2). T?m bu olaylar esnas?nda akci?er epitel h?creleri ve fibroblastlar da gerek devam eden maruziyet sonucu gerekse de inflamatuvar h?crelerden sal?nan inflamatuvar mediyat?rlerin etkileriyle TNF-α, IL-8, TGF-b gibi mediyat?rler salg?layarak inflamatuvar h?cre gibi hareket etmeye ve var olan inflamasyona daha az oranda da olsa katk?da bulunmaya ba?lar (3). ?leri KOAH evrelerinde ise gerek lokal olarak gerekse de sistemik dola??ma kat?lan mediyat?rlerin etkileriyle ?ok say?da eozinofil h?creleri de periferik dola??mdan hava yollar?na ge?erek IL-4 ve IL-5 gibi mediyat?rler arac?l???yla inflamasyon seviyesini art?r?r (4). Akci?erlerde meydana gelen inflamasyon belli bir a?amaya geldikten sonra maruziyet ortadan kalksa bile otonom ?ekilde kendi kendini tetiklemeye ba?layarak k?s?r d?ng?ye girer. T?m bu inflamatuvar olu?umlar?n neticesinde ise ba?ta bron?lar olmak ?zere akci?er parankiminde de belirgin yap?sal de?i?iklikler ve hasar meydana gelir. ?nflamasyon sonucu meydana gelen patolojinin temel noktalar? olarak; hava yollar?n?n elastik komponentlerinin y?k?m sonucu azalmas? ve yap?s?n?n bozulmas?, fibrotik olu?umlar, bron? duvar?nda kal?nla?ma, skuam?z metaplazi ve salg? bezlerinin say?s?nda art?? say?labilir. Meydana gelen bu patolojik de?i?iklikler ise art?k herkes?e bilinen KOAH'?n klasik klinik tablosuna yani hava ak?m h?z?nda azalmaya, hiperinflasyona, gaz de?i?iminde bozulmalara, siliyer disfonksiyona ve mukus salg?s?nda art??a yol a?ar.

?nflamasyonun Kontrol?nde ?KS/LABA Fiks Kombinasyonunun Yeri

?nflamasyonun KOAH patogenezinde bu kadar ?nemli bir yere sahip oldu?unun anla??lmas?, hastal???n kontrol? i?in var olan inflamasyonun bask?lanmas?n?n ?nemini a??k?a ortaya koymaktad?r. Yakla??k 60 y?ld?r hava yollar?ndaki inflamasyonun bask?lanmas?na y?nelik olarak klinik uygulamalarda sistemik emilimleri ?ok az olan ?KS'ler kullan?mdad?r. Solunum yoluyla al?nan kortikosteroid preparatlar? etkilerini h?crelerin i?ine ge?erek g?sterir. H?cre i?ine ge?tikten sonra sitoplazmadaki glukokortikoid resept?rlerine ba?lan?r ve oradan dimer ?eklinde h?cre ?ekirde?ine girer. Daha sonra bu kompleks yap? DNA'ya ba?lanarak ba?ta histon de-asetilaz olmak ?zere ?e?itli enzimler arac?l???yla DNA transkripsiyonunu de?i?ikli?e u?rat?r. Bu a?amadan sonra baz? genlerin fonksiyonlar?nda azalma olurken baz?lar?nda art?? g?r?l?r (5). De?i?en gen fonksiyonlar? ile h?crelerden ?retilen ve ortama sal?nan inflamatuvar tipteki kemokin, sitokin ve mediyat?rler azal?rken, antiinflamatuvar molek?ller artar. H?cresel d?zeyde olu?an bu antiinflamatuvar mekanizmalar doku d?zeyinde total inflamatuvar mediyat?r miktar?n?n azalmas?yla b?lgesel doku harabiyetinin s?n?rlanmas?na, kemotaktik mediyat?rlerin azalmas?yla da akci?erlere her t?rl? inflamatuvar h?cre g???n?n engellenmesine yol a?ar. Ayr?ca, ?KS'ler akci?erlerde bulunan inflamatuvar h?creleri mediyat?rlerin etkilerine kar?? stabille?tirerek par?alanmalar?n? engeller ve b?ylece ortamdaki toplam inflamatuvar mediyat?r miktar?n? da s?n?rlar. ?KS'lerin beta-2 resept?rleri ?zerine hem resept?r say?s?nda art??a yol a?malar? hem de uzun s?reli inhaler beta-2 agonist kullan?mlar?nda g?r?len tolerans? azaltmalar? suretiyle de olumlu etkileri vard?r. Bron?lardaki ?demin ve mukus salg?s?n?n azalmas? da yine inflamatuvar/antiinflamatuvar mediyat?r dengesinin ?KS kullan?m? neticesinde pozitif tarafa do?ru d?nmesiyle a??klanabilir (5).

KOAH'l? hastalarda yakla??k 20 y?ld?r kullan?mda olan bir di?er ila? grubu ise LABA'd?r. LABA'lar?n etki mekanizmalar? ve KOAH'l? hastalar?n klini?ine olan olumlu etkileri art?k iyi bilinmektedir. LABA molek?lleri etkilerini genel anlamda bron?larda bulunan beta-2 resept?rlerine ba?lanarak bronkodilatasyona yol a?malar? yoluyla g?sterir. Bu resept?rler ba?ta hava yolu d?z kaslar? olmak ?zere bir?ok h?crede bulunmaktad?r (6). KOAH'da klinik kullan?mda olan LABA'lar?n en ?nemli etkisi 12 saati a?an s?relerle bronkodilatasyon sa?lamak olmakla birlikte daha d???k seviyede ek olumlu etkileri de vard?r. Bu etkiler aras?nda ba?l?calar?; bakterilerin bron? epiteline yap??mas?n?n engellenmesi, bron?lardaki plazma eks?dasyonunda azalma, inflamatuvar h?cre g??? ve bu h?crelerin fonksiyonlar?nda azalma, mukosiliyer klerenste artma, muskarinik transmisyonda azalma ve kortikosteroidlerin kortikosteroid resept?rlerine ba?lanmas?n?n ve h?cre sitozol?nden de dimer kompleksi ?eklinde n?kleusa ge?i?inin ind?klenmesi olarak say?labilir (7,8,9).

?KS ve LABA'lar?n Birlikte Verilmesinin Gerek?eleri

Yukar?da anlat?ld??? ?ekilde ?KS'lerin LABA'lar?, LABA'lar?n da ?KS'leri tamamlay?c? etkileri vard?r. Bu etkilerini ayr? ayr? molek?llerin her birinin etkili olduklar? molek?ler mekanizma yolaklar?n?n bir?ok a?amas?nda g?sterebilirler. Ayr?ca, daha ?ok teorik temelde de olsa her iki molek?l?n e? zamanl? olarak birlikte verilmesi prensibinin ayn? h?creleri hem kortikosteroid hem de LABA'n?n etkilemesi yoluyla KOAH kontrol?nde sinerjistik etkisinin oldu?u d???n?lmektedir (10). Bronkodilat?rlerin etkisi erken ba?lamakta ve hastalar taraf?ndan h?zla fark edilmektedir. ?KS'ler i?in ayn? ?ey s?ylenemez. Bu nedenle hastalar bronkodilat?rleri kullan?p ?KS'leri kullanmayabilir. Fiks kombinasyonlarda hasta her iki ilac? birlikte, vazge?ilmez olarak kullan?r. Uyumsuzluk sorununu en aza indirmek, gelecek riskleri (ataklar, fonksiyonel progresyon ve mortalite) azaltmak i?in fiks kombinasyon kullan?m? ak?lc?d?r. G?n?m?zde kabul g?ren uluslararas? t?m KOAH rehberlerinde LABA'lar?n aksine ?KS'lerin tek ba??na kullan?m?ndan ka??n?lmas? ?nemle vurgulanmaktad?r (11,12). Bununla birlikte yukar?da anlat?lan sinerjistik mekanizmalar ?????nda bu iki molek?l?n bir arada bulundu?u inhaler preparatlar?n KOAH tedavisindeki rol? yeni veriler ?????nda her ge?en g?n artmaktad?r.

?KS/LABA ve F?KS KOMB?NASYONUNUN KOAH TEDAV?S?NDEK? ETK?NL???

Son y?llarda KOAH'da en ?ok tart???lan konular?n ba??nda ?KS ve LABA kombinasyonunun kullan?m? gelmektedir. Bu konuda yap?lan bir?ok ?al??ma olmas?na kar??n tam olarak g?r?? birli?i olu?tu?unu s?ylemek zordur. Asl?nda belki de tart??malar?n en ?nemli nedeni KOAH'da tedavi etkinli?inin neye g?re (semptomlar, ya?am kalitesinin d?zelmesi FEV1 artmas?, IC artmas?, ataklar?n azalt?lmas? gibi) belirlenece?i konusunda g?r?? birli?inin olmamas?d?r.

Bilindi?i gibi KOAH, inflamasyonun ?n planda oldu?u, ataklarla giden, progresif ve multisistemik bir hastal?kt?r. Bu nedenle tedavinin de hastan?n semptomlar?n?n d?zeltilmesinin yan?nda ya?am kalitesinin d?zeltilmesini, hastal???n progresyonunu, ataklar?n ve mortalitenin azalt?lmas?n? hedeflemesi gerekir (11).

GOLD k?lavuzunda KOAH'da ?KS ile LABA'lar?n birlikte kullan?m?n?n tek tek kullan?mlar?na g?re solunum fonksiyonlar?n?n d?zelmesi, ataklar?n ?nlenmesi ve ya?am kalitesinin iyile?mesinde daha etkili oldu?u bildirilmi?tir. Yine GOLD k?lavuzu b?y?k ?al??malarda kombinasyon tedavisinin istatistiksel olarak anlaml? mortaliteyi azaltt???n?n g?sterilememesine kar??n, FEV1'i %60'?n alt?ndaki olgularda y?ll?k FEV1 kayb?n? ?nledi?ini belirtmi?tir (11). Bir?ok KOAH k?lavuzunda oldu?u gibi GOLD k?lavuzu da s?k atak ge?iren GOLD evre III ve evre IV a??r KOAH'l?larda ?KS/LABA fiks kombinasyonunun kullan?lmas?n? ?nermektedir.

?KS/LABA fiks kombinasyonu ile yap?lan ?al??malar?n incelendi?i meta-analizlere bak?ld???nda ise bir?ok parametre i?in kombinasyon tedavisinin plasebo, tek ba??na LABA ya da tek ba??na ?KS tedavisine oranla daha etkili oldu?u g?r?lmektedir. Bu meta-analizlerdeki t?m ?al??malar budesonid/formoterol (BUD/FORM) ya da flutikazon/salmeterol?n fiks kombinasyonlar? ile yap?lan ?al??malard?r.

?KS/LABA Kombinasyonunun Akci?er Fonksiyonlar?, Semptomlar, Ya?am Kalitesi ve Ataklar ?zerine Etkileri

Son 10 y?l i?erisinde orta-a??r KOAH'l? hastalarda ?KS ve LABA kombinasyonlar? ile uzun s?reli idame tedavinin klinik etkinlik a??s?ndan her iki ajan?n tek ba??na kullan?m?na ve plaseboya g?re ?st?n oldu?u bir?ok ?al??mada g?sterilmi?tir (13,14,15,16,17).

?KS/LABA kombinasyonu ile plasebonun kar??la?t?r?lmas?: ?KS/LABA kombinasyonu ile plasebonun kar??la?t?r?ld??? 6427 olgunun yer ald??? 11 ?al??ma incelenmi?tir (18). Fiks kombinasyon tedavilerinin plaseboya g?re atak riskini anlaml? derecede azaltt??? g?r?lm??t?r (RR= 0.74 %95 GA 0.7-0.8). Yine kombinasyon tedavilerinin mortalite, ya?am kalitesi, semptomlar ve solunum fonksiyonlar? (FEV1) ?zerine anlaml? derecede etkili oldu?u saptanm??t?r. Ancak kombinasyon tedavileri grubunda pn?moni riski y?ksek bulunmu?tur. Bu ?al??man?n yorumunda da pn?moni riski ile ilgili olarak bu konunun daha iyi incelenece?i ?al??malara gereksinim oldu?u bildirilmi?tir (18).

?KS/LABA kombinasyonu ile ?KS'lerin kar??la?t?r?lmas?: ?KS/LABA kombinasyonu ile ?KS'lerin kar??la?t?r?ld??? 5708 olgunun yer ald??? yedi ?al??ma incelenmi?tir (19). Sonu?ta kombinasyon tedavileri ile tek ba??na inhaler steroidlere g?re ataklarda %9 azalma (p= 0.0008) saptanm??t?r. Yine mortalite, ya?am kalitesi ve solunum fonksiyonlar? ?zerine kombinasyon tedavisi daha etkin bulunurken, yan etki a??s?ndan anlaml? fark saptanmam??t?r.

?KS/LABA kombinasyonu ile LABA'lar?n kar??la?t?r?lmas?: ?KS/LABA kombinasyonu ile inhaler b-2 agonistlerin kar??la?t?r?ld??? 7598 olgunun yer ald??? sekiz ?al??ma incelenmi?tir (19). Kombinasyon tedavileri, tek ba??na LABA'lara oranla ataklar? ?nlemede daha etkin bulunmu?tur (RR= 0.82, %95 GA 0.78-0.88). Mortalite ?zerine kombinasyon tedavilerinin bir ?st?nl??? g?sterilemezken, ya?am kalitesi (St. George's Respiratory Questionnaire; SGRQ) ve solunum fonksiyonlar? (FEV1) ?zerine yine kombinasyon tedavileri daha etkin bulunmu?tur. Yan etki a??s?ndan pn?moni riskinin kombinasyon tedavilerinde daha y?ksek oldu?u g?r?lm??t?r.

BUD/FORM kombinasyonu ile yap?lan ?al??malar: BUD/FORM fiks kombinasyonunun KOAH'daki etkinli?inin incelendi?i ilk ?al??malar Calverley ve Szafranski'nin ?al??malar?d?r (14,15). Bu iki ?al??ma y?ntem olarak birbirine ?ok benzer iki ?al??mad?r. Her iki ?al??mada da FEV1 < %50 beklenen olan KOAH'l? hastalarda bir y?l boyunca BUD/FORM kombinasyonunun, tek ba??na budesonid, formoterol ya da plaseboya kar?? etkinli?i incelenmi?tir.

Calverley'in ?al??mas?nda son bir y?l i?inde antibiyotik ya da oral kortikosteroid kullan?m? gerekmi?, en az bir atak tarif eden ve ortalama FEV1 de?erleri beklenenin %36's? d?zeyinde olan 15 ?lke ve 109 merkezden toplam 1022 KOAH'l? olgu ?al??maya al?nm??t?r. Olgulara iki haftal?k ?al??maya giri? periyodunda 30 mg/g?n oral prednizolon, 2 x 4.5 ?g inhaler formoterol ve gerekti?inde terbutalin 0.5 mg verilmi? ve ard?ndan olgular a?a??daki gibi d?rt farkl? kola randomize edilmi? ve ?al??ma bir y?l s?rd?r?lm??t?r (14).

? Birinci grup: Budesonid (turbuhaler) 2 x 160 ?g bid

? ?kinci grup: Formoterol (turbuhaler) 2 x 4.5 ?g bid

? ???nc? grup: BUD/FORM (turbuhaler) 2 x 160/4.5 ?g bid

? D?rd?nc? grup: Plasebo

?al??may? tamamlayan hasta say?lar?na bak?ld???nda, en y?ksek tamamlama oranlar? BUD/FORM kullanan grupta saptanm??t?r. Yine ?al??man?n birincil hedeflerinden ilk ata?a kadar ge?en s?re BUD/FORM grubunda di?er t?m gruplara g?re anlaml? derecede uzam??t?r. ?al??ma s?resince atak ge?irme olas?l?klar? ise BUD/FORM grubunda budesonid, formoterol ve plaseboya g?re s?ras?yla %22.7, %29.5 ve %28.5 oran?nda azalm??t?r. Bu durum klinik ve istatistiksel olarak anlaml? bulunmu?tur.

Olgular?n solunum fonksiyonlar?na bak?ld???nda ise; ?al??maya giri? periyodunda oral prednizolon ile elde edilen FEV1'deki y?kselmenin sadece BUD/FORM grubunda s?rd?r?lebildi?i, di?er t?m ?al??ma gruplar?nda oral steroidin kesilmesinden sonra FEV1'de h?zl? bir d???? oldu?u g?r?lm??t?r. ?al??ma sonunda FEV1 d?zeylerinde BUD/FORM grubunda plaseboya g?re %14, budesonide g?re %11, formoterole g?re %5'lik fark olu?mu?tur. Uygulanan tedavilerin ya?am kalitesi ?zerine etkilerine bak?ld???nda SGRQ total skorunda BUD/FORM grubunda plaseboya g?re -7.5, budesonide g?re -3.0 ve formoterole g?re -4.1'lik de?i?im meydana gelmi?tir. BUD/FORM ile total semptom skorunda sadece plaseboya kar?? istatistiksel anlaml? fark olu?tururken, kurtar?c? ila? kullan?m?nda t?m tedavi gruplar?na g?re anlaml? azalma g?stermi?tir.

Szafranski ?al??mas?nda da yukar?daki ?al??maya benzer ?ekilde yine son bir y?l i?inde en az bir atak ge?iren, FEV1'i %50'nin alt?nda, 11 ?lke ve 89 merkezden 812 semptomatik KOAH olgusu ?al??maya al?nm??t?r. Bu ?al??man?n yukar?daki ?al??madan en ?nemli fark?, ?al??maya giri? periyodunda olgulara sadece gerekti?inde terbutalin verilmi? olmas?d?r. Bunun d???nda ?al??ma kollar? verilen tedavi ve dozlar ile ?al??ma s?releri farkl?l?k g?stermemektedir (13).

?al??ma sonu?lar?na bakt???m?zda; BUD/FORM grubunda a??r ataklar?n plaseboya g?re %24, formoterole g?re %23, budesonide g?re %11 azald??? g?r?lm??t?r. Bu fark plasebo ve formoterole g?re istatistiksel olarak anlaml? iken, budesonid ile bu fark istatistiksel anlaml?l?k olu?turmam??t?r. Solunum fonksiyonlar?na bak?ld???nda ise t?m aktif tedavi gruplar?nda plaseboya oranla anlaml? fark olu?urken, BUD/FORM grubunda ayr?ca tek ba??na budesonide kar?? da anlaml? fark olu?mu?tur. Yan etki a??s?ndan da her iki ?al??mada da BUD/FORM ile di?er gruplar aras?nda anlaml? fark saptanmam??t?r. Yine total semptom skoru ve ya?am kalitesinde plaseboya g?re BUD/FORM grubunda anlaml? d?zelme saptanm??t?r. Her iki ?al??man?n birlikte de?erlendirildi?i bir ?al??mada ise; BUD/FORM grubunda plaseboya g?re her iki ?al??mada da, FEV1, PEF, vital kapasite, semptom skoru, kurtar?c? ila? kullan?m?, ya?am kalitesi ve ataklarda anlaml? ?st?nl?k sa?lanm??t?r. Yine BUD/FORM grubu sadece budesonid grubu ile kar??la?t?r?ld???nda FEV1, PEF ve kurtar?c? ila? kullan?m?nda anlaml? fark bulunurken, formoterol ile kar??la?t?r?ld???nda ise PEF de?erleri ve atak say?s?nda anlaml? fark saptanm??t?r (20).

NNT (number needed to treat) analizi, bir sonu? i?in tedavi edilmesi gereken hasta say?s?n? verdi?i i?in tedavi etkinli?ini daha net ortaya koyabilir. Yukar?daki iki ?al??ma de?erlendirildi?inde bir ata??n ?nlenmesi i?in tedavi edilmesi gereken hasta say?s? her iki ?al??mada, plasebo ve formoterole g?re 2.1 ile 2.4 aras?nda bulunmu?tur (21). Maliyet-etkinlik a??s?ndan bu de?erlerin olduk?a d???k oldu?unu s?yleyebiliriz.

Son y?llarda KOAH'da BUD/FORM kombinasyonu ile yap?lm?? ?nemli bir ?al??ma da CLIMB ?al??mas?d?r (22). Bu ?al??mada tek ba??na tiotropium ile tiotropium + BUD/FORM fiks kombinasyonunun etkinli?i incelenmi?tir. FEV1 de?erleri ortalama 1.1 L (%38 pred) olan 660 KOAH'l? olguya iki haftal?k ?al??maya giri? periyodundan sonra 12 hafta boyunca ya tiotropium 18 ?g ya da tiotropium 18 ?g + BUD/FORM (320/9 ?g x 2) verilmi?tir. ?al??man?n sonunda BUD/FORM eklenen grupta a??r ataklarda %62, hastaneye yat?? ya da acil servis ba?vurular?nda %65'lik azalma g?r?lm??t?r. Ya?am kalitesi i?in SGRQ-C total skorunda ise tek ba??na tiotropium alan grupta 1.5 ?nitelik azalma olurken, BUD/FORM eklenen grupta azalma 3.8 ?nite olmu?tur. ?ki grup aras?ndaki fark ise BUD/FORM eklenen grup lehine 2.5 ?nite (p= 0.023) bulunmu?tur. Yine FEV1 de?erleri aras?nda BUD/FORM eklenen grup lehine %6'l?k (mutlak de?er olarak 65 mL) bir fark g?r?lm??t?r. Bu ?al??man?n ilgin? bir sonucu da; BUD/FORM eklenen grupta sabah semptomlar?n?n daha iyi kontrol edilmesi, sabah FEV1 de?erlerinde daha fazla art??, sabah kurtar?c? ila? kullan?m?n?n azalmas? ve hastalar?n sabah aktivitelerinde art??t?r. Yan etki a??s?ndan ise her iki tedavi grubu a??s?ndan fark g?r?lmemi?, her iki ila? da iyi tolere edilmi?tir.

KOAH'l?larda tedavinin bisiklet ergometrisi ile ?l??len egzersiz tolerans?na etkisinin incelendi?i k?sa s?reli CODEX ?al??mas?nda BUD/FORM'un etkisi formoterol ve plasebo ile kar??la?t?r?lm??t?r (23). Y?z on bir KOAH olgusunda birer haftal?k ar?nma periyodundan sonra birer haftal?k tedavilerin uyguland??? ?al??mada BUD/FORM fiks kombinasyonunun egzersiz tolerans?n? tek ba??na formoterol ve plasebodan daha fazla art?rd??? g?sterilmi?tir.

KOAH'da Y?ll?k Fonksiyonel Progresyon ve ?KS/LABA Fiks Kombinasyonunun Progresyon H?z?n?n Yava?lat?lmas?na Etkisi

KOAH'da gelecek riskleri (ataklar, fonksiyonel progresyon ve mortalite) belirleyen ?nemli fakt?rler atak ?iddeti ve s?kl???, y?ll?k FEV1 kayb? ile belirlenen fonksiyonel progresyon ve mortalitedir (11). Fonksiyonel progresyonun yava?lat?lmas? gelecek risklerin azalt?lmas?n? hedefleyen tedavilerde ?nemli parametrelerden birisidir. Tedavinin temel hedeflerinden biri olmal?d?r. KOAH olgular?nda progresyonun h?zl? olmas?na sebep olan fakt?rler; akci?erlerdeki inflamasyonun ?iddeti, alt solunum yolu infeksiyonlar?, artm?? hava yolu duyarl?l???, ataklar ve artm?? mukus hipersekresyonudur (24,25). Akci?erlerde var olan inflamasyon hava yolu duvar?n?n t?m katmanlar?nda s?z konusudur. Mukozan?n t?m katmanlar?nda var olan inflamasyon bron? d?z kas kitlesinde ve kas?labilirli?inde art??a yol a?ar. Bron? d?z kas h?cresi inflamatuvar h?cre gibi davrand??? gibi y?zeyindeki beta-2 resept?r say?s? azalm??t?r ve fonksiyonu bozulmu?tur. Ayr?ca, t?m hava yolu boyunca kolinerjik resept?rlerin say?s? artmaks?z?n aktiviteleri artm??t?r.

?nflamasyon belirte?lerinin art??? ile progresyon aras?nda ili?ki bulunmu?tur. Balgamda n?trofil ve/veya fibrinojen art??? fonksiyonel kayb? h?zland?r?r (26). Benzer ?ekilde kanda ve balgamda C-reaktif protein (CRP), MPO, IL-6, IL-8, TNF-α art??? ile y?ll?k FEV1 kayb? aras?nda ili?ki s?z konusudur (27,28,29). ?nflamasyon, oksidan ve proteazlar elastik dokunun destr?ksiyonuna sebep olmaktad?r. Elastik doku y?k?m? hava yolu a??kl???n?n korunmas?n? g??le?tirir, hava yolu kollaps? kolayla??r. Elastik doku y?k?m? nedeniyle alveol duvar?n?n kayb? alveol?n ve hava yolu ?ap?n?n inspirasyonda geni?letilmesi i?in gerekli solunum ?izgili kas g?c?n?n art?r?lmas?n? gerektirir. Destr?ksiyon b?ll?z ve kistik olu?umlar? kolayla?t?r?r. Elastik destr?ksiyon ve mekanik sorunlar y?ll?k FEV1 azalma h?z?n? art?r?r (30).

S?k atak ge?iren olgularda, atak sonras? FEV1 de?erinin atak ?ncesi de?ere d?n??? ge? olmaktad?r. Atak ge?iren olgular?n t?m?nde atak ?ncesi de?ere d?nmemektedir. S?k atak ge?iren olgularda progresyonun h?zland??? ?al??malarla do?rulanm??t?r. KOAH olgular?nda ge?irilen ataklar?n 2/3'? infeksiyon k?kenlidir. T?m nedenli ataklar y?ll?k progresyonu h?zland?rmakla birlikte infeksiyon k?kenli ataklarda da y?ll?k progresyon h?zlanmaktad?r (31,32). KOAH olgular?n?n baz?lar?nda ast?m olgular?n?n ?nemli fizyopatolojik ve patognomik bulgusu olan artm?? hava yolu duyarl?l??? s?z konusudur. Artm?? hava yolu duyarl?l??? fonksiyonel progresyonu da h?zland?r?r.

?KS/LABA fiks kombinasyonunun KOAH'da progresyona etkisi: Sigaran?n b?rak?lmas?n?n FEV1 de?eri ortalama beklenen de?erin %74'? olan GOLD hafif-orta KOAH olgular?nda fonksiyonel progresyonu yava?latt??? g?sterilmi?tir (33). GOLD evre III ve evre IV KOAH olgular?nda sigara b?rak?lmas?n?n y?ll?k FEV1 kayb?n? azaltt???na dair veri yoktur. KOAH olgular?nda yap?lan ?? y?l s?reli d?rt adet ?KS kullan?m? ile ilgili ?al??mada da ?KS'lerin y?ll?k FEV1 kayb?na etkisi oldu?u g?sterilememi?tir (34,35,36,37). EUROSCOP ?al??mas?nda 36 paket/y?ldan daha az sigara i?enlerde ?KS'lerin progresyon ?zerine olumlu etkisi oldu?u g?sterilmi?tir. ?KS'lerle yap?lan ?? y?ll?k d?rt ?al??man?n verileri ile iki farkl? ?KS ?al??mas?n?n birlikte de?erlendirildi?i progresyon meta-analizlerinde farkl? sonu?lar elde edilmi?tir. ?KS'lerin progresyonu istatistiksel olarak yava?latt???n? g?steren de?erlendirmelerin yan?nda bunu do?rulayamayan ?al??malar da s?z konusudur (38,39,40).

Prebronkodilat?r FEV1 de?eri < %60 olan GOLD orta-?ok a??r KOAH olgular?nda ?KS/LABA fiks kombinasyonu ile yap?lan ?? y?l s?ren ?al??mada kombinasyon tedavisinin FEV1 de?erinde y?ll?k kayb? istatistiksel ve klinik olarak yava?latt??? g?zlendi. ?KS/LABA fiks kombinasyonu ile bu olgularda y?ll?k FEV1 kayb? sigaray? b?rakm?? olgularda 36 mL/y?l, sigara i?meyi s?rd?ren olgularda 39 mL/y?ld?r. Sa?l?kl? ki?ilerde yap?lan epidemiyolojik ?al??malarda ortalama y?ll?k FEV1 kayb? 20-40 mL/y?l aral???ndad?r. Klinik olarak anlaml? olan 36-39 mL/y?l FEV1 kayb?n?n sa?l?kl? eri?kinlerde bildirilen s?n?rlarda bulunmas? anlaml?d?r (41,42). Bir retrospektif de?erlendirmede statinlerin KOAH olgular?nda y?ll?k FEV1 kayb?n? yava?latt??? g?sterilmi?tir (43).

?KS/LABA F?KS KOMB?NASYONUNUN KOMORB?D?TELER ve MORTAL?TE ?ZER?NE ETK?LER?

KOAH'da Komorbiditeler ve Mortalite ?li?kisi

KOAH'a ba?l? mortalitenin ?n g?stergeleri aras?nda ba?l?ca, FEV1, IC/TLC, egzersiz kapasitesi, VO2maks, beden kitle indeksi (BK?), dispne skoru, alevlenme s?kl??? ve bunlardan baz?lar?n?n kombinasyonlar? bulunmaktad?r (11). Alevlenme nedeniyle hastaneye yat?r?lan KOAH'l? hastalar?n, takip eden 12 ay i?indeki mortalite oranlar? %20-40 aras?nda de?i?mektedir. Bu durum akut miyokard infarkt?s? nedeniyle hastaneye yat?r?larak takip edilen hastalardan daha y?ksektir (44). KOAH'I? hastalar?n takibinde s?kl?kla kullan?lan FEV1'in mortalite ve sa?l?k durumu ile korele oldu?u bir?ok ?al??mada g?sterilmi? olmakla birlikte, KOAH'?n ?ok bile?enli bir hastal?k olmas? nedeniyle bu korelasyonlar zay?ft?r ve FEV1 beklenen seviyenin < %50 de?erine d???nceye kadar mortalitede belirgin y?kselme ba?lamamaktad?r. Beklenen FEV1 y?zdesinin ?ok d???k seviyelere kadar azald??? hastalarda, bu ?l??t?n ?ok az tahmin de?eri bulundu?undan, hastan?n kapsaml? ve klinik olarak daha anlaml? de?erlendirilmesi i?in ek belirte?ler ve sonu?lar gereklidir (45). KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatarak tedavi g?ren hastalar?n uzun d?nem takiplerinde, mortaliteyi ?ng?ren nedenlerin ara?t?r?ld??? bir ?al??mada, FEV1 i?in bir s?n?r de?er belirlenememekle birlikte, ?oklu varyant analiziyle hastan?n aktivite oran?, komorbiditesi, ?nceki y?l yat?? ?yk?s?, depresyon ve tek ba??na ya??yor olmas? anlaml? risk fakt?rleri olarak belirlenmi?tir (46).

KOAH'da hedef organ akci?erler olmas?na kar??n, mevcut bulgular KOAH'?n ?nemli bir sistemik bile?eni oldu?unu, KOAH'?n klinik de?erlendirilmesinde bunun ?nemli oldu?unu g?stermektedir. E?lik eden hastal?klar?n KOAH ?iddetine etkisi, morbidite ve mortaliteye katk?s? nedeniyle hastalar?n izleminde mutlaka ko-morbiditelerin sorgulanmas? gerekmektedir. ?leri ya?larda g?r?len di?er bir?ok kronik hastal?k gibi KOAH'da da, ?l?me e?lik eden hastal?klarla ili?kili olabilece?i i?in, ?l?m nedenini kesin olarak belirlemek zordur. T?m d?nyada 65 ya? ?zeri bireylerin %25'inde, KOAH'?n da aralar?nda oldu?u s?k g?r?len kronik hastal?klardan en az iki tanesinin, %10'unda ise ?? veya daha fazlas?n?n bulundu?u bilinmektedir. Dolay?s?yla KOAH'?n komorbid hastal?klar nedeniyle k?t?ye gidi?inin ?nlenebilmesi i?in erken d?nemde tan? ve komorbid hastal?klar y?n?nden de?erlendirilmesi gerekmektedir (47). Genellikle klinik ara?t?rmalarda tedavi giri?imleri solunum fonksiyon testleri ve alevlenmeler gibi KOAH'a ?zg? sonlan?m noktalar? ile de?erlendirilmekle birlikte, komorbid hastal?klar KOAH'?n ?iddetini ve prognozunu olumsuz y?nde etkiler. Benzer ?ekilde KOAH da, komorbid hastal?klar?n seyrini de?i?tirmektedir. KOAH ile birlikte bulunan ba?l?ca komorbid durumlar; iskelet kas g??s?zl???, ka?eksi, kardiyovask?ler sistem hastal?klar? (iskemik kalp hastal?klar?, kalp yetersizli?i, pulmoner hipertansiyon), metabolik sendrom, diabetes mellitus, osteoporoz, akci?er kanseri, anemi, obstr?ktif uyku apne sendromu, depresyon ve glokomdur (47).

Amerika Birle?ik Devletleri (ABD)'nde 1979-2001 y?llar? aras?nda hastaneye yat??lar incelendi?inde, KOAH'l? hastalarda, hipertansiyon, iskemik kalp hastal???, solunum yetmezli?i, pulmoner vask?ler hastal?k, torasik malignite gibi hastal?klara ba?l? hastaneye yat?? ve mortalite oranlar?n?n KOAH olmayanlardan anlaml? d?zeyde y?ksek oldu?u g?zlenmi?tir (48). ?stelik KOAH'?n sistemik etkilerine ba?l? hastaneye yat??lar hastal???n ekonomik y?k?n? de art?rmaktad?r (49). Komorbiditelerin KOAH mortalitesindeki etkisini de?erlendirirken g?z ?n?nde bulundurulmas? gereken anahtar bir konu, nedenselliktir. ?rne?in; komorbiditeler hastalar? KOAH'?n sonu?lar? i?in daha duyarl? bir hale getiriyor mu? KOAH onlar?n bu komorbiditelere e?ilimini art?r?yor mu? ya da durum her ikisinin bile?imi mi? Bu nedensellik yollar?n?n yap?s? tam olarak bilinmemektedir. Ancak KOAH'?n akci?er kanseri ve kardiyovask?ler mortalitenin ?nemli bir risk fakt?r? oldu?una ili?kin ?ok g??l? kan?tlar bulunmaktad?r (50).

Hafif ve orta KOAH'da en s?k mortalite nedeni akci?er kanseri ve kardiyovask?ler hastal?klard?r. Akci?er sa?l??? ?al??mas?nda hafif-orta d?zeyde hava yolu obstr?ksiyonu bulgular? olan asemptomatik yakla??k 6000 sigara i?icisi 14 y?l boyunca izlenmi?, ?l?m nedeni olarak akci?er kanseri %33, di?er kanser nedenleri %21, kardiyovask?ler hastal?klar %22 oran?nda iken, malign olmayan solunum hastal?klar?na ba?l? ?l?m yaln?zca %8 dolay?nda bulunmu?tur (51). Di?er yandan, spirometrik olarak hastal???n a??rl??? artt?k?a, solunum yetmezli?ine ba?l? mortalite de artmaktad?r. Orta ileri hava yolu obstr?ksiyonu bulgular? olan 6184 KOAH'l? hastan?n takip edildi?i TORCH ?al??mas?n?n 911 ?l?m nedeni incelendi?inde, kardiyovask?ler nedenler %26, ?o?u akci?er olmak ?zere kanser %21, solunumsal nedenler de %35 bulunmu?tur (52). UPLIFT ?al??mas?nda da solunumsal nedenler s?k bulunmu?tur (53).

Kardiyovask?ler hastal?klar KOAH'?n her evresinde g?r?l?rse de, hava yolu obstr?ksiyonu artt?k?a s?kl??? da artmaktad?r. FEV1'deki her %10'luk azalma; t?m nedenlere ba?l? mortaliteyi %14, kardiyovask?ler mortaliteyi %28, fatal olmayan koroner patolojileri %20 oran?nda art?rmaktad?r (54). Azalm?? FEV1'in kardiyovask?ler mortalite i?in bir belirte? oldu?unu g?steren NHANES 1'den 1861 kat?l?mc?y? kapsayan bir longitudinal pop?lasyon-temelli ?al??mada, akci?er fonksiyonlar? k?t? olan hastalar?n (FEV1'in en alt be?te birlik k?sm?) daha y?ksek solunum fonksiyon testi de?erlerine sahip hastalara k?yasla, sigaradan ba??ms?z olarak en y?ksek kardiyovask?ler mortalite riskine sahip oldu?u (RR= 3.36; %95 GA 1.54-7.34), en iyi FEV1 de?erine sahip gruba g?re kardiyovask?ler mortalitenin be? kat artt??? bildirilmi?tir (55). Ba?ka bir ?al??mada, yakla??k 46.000 KOAH'l? hastan?n ?? y?ll?k kardiyak aritmi, anjina pektoris, akut miyokard infarkt?s?, konjestif kalp yetmezli?i, fel?, pulmoner emboli gibi kardiyovask?ler hastal?k nedenlerine ba?l? hastaneye yat?? ve mortalite y?n?nden risk oranlar? de?erlendirildi?inde KOAH ile ili?kili olarak riskin artt??? g?sterilmi?tir. En y?ksek r?latif risk oran? konjestif kalp yetmezli?i olup, hastaneye yat?? i?in 3.75, mortalite i?in 3.53 bulunmu? ve bu sonu?lar?n 65 ya? alt?ndaki KOAH'l? hastalarda daha belirgin oldu?u bildirilmi?tir (56).

KOAH'?n k?t? kardiyovask?ler sonu? riskini nas?l art?rd??? tam olarak bilinmemektedir. Kardiyovask?ler hastal?k durumu dinamik, multifakt?riyel bir olayd?r ve kronik sistemik inflamasyon, damar endotel hasar? ve koag?lopati aras?nda yak?n bir ili?ki vard?r. Kan elemanlar? normalde kan ile damar dokusu aras?nda bir mesafe olu?turan hasarlanmam?? endotel yap?s? ile etkile?ime girmez. Endotel trombini inaktive eder, yap?m?n? azalt?r, ayr?ca antitrombotik ve vazodilatat?r etkili maddeler ?retir. Oksidatif stres ve sistemik inflamasyon adezyon molek?lleri (ICAM-1, VCAM-1) ve selektinler (E-selektin, P-selektin) arac?l???yla inflamatuvar h?crelerin damar duvar?nda yapt??? hasar? art?r?rken, endotel disfonksiyon trombotik olaylar? kolayla?t?rmaktad?r (57). Genel pop?lasyonda plazma fibrinojeninde 1 g/dL'lik bir art???n koroner kalp hastal??? mortalitesinde 2.7 kat, KOAH mortalitesinde 3.7 kat, sigaraya ba?l? kanser mortalitesinde 2.3 kat, t?m nedenlere ba?l? mortalitede 2.2 kat art??la ili?kili oldu?u ileri s?r?lm??t?r (58). Endotel disfonksiyonu ile birlikte arteryel yap?da g?zlenen rijidite kardiyovask?ler olaylar?n iyi bir g?stergesidir. KOAH'l? hastalarda sigara i?en ve sigara i?meyen normal bireylere k?yasla arteryel rijiditenin artt??? g?sterilmi?tir (59). Ek olarak, fibrinojen art???n?n alevlenmelerde daha da belirgin oldu?u bildirilmi?tir (60).

KOAH'da ?KS/LABA Fiks Kombinasyonu Tedavisinin Mortalite ?zerine Etkisi

KOAH'da tedavi yakla??m?nda mortalitenin azalmas?nda ?KS/LABA fiks kombinasyonunun etkinli?inin ara?t?r?ld??? orta-?ok a??r KOAH olgular?nda yap?lan ?? y?ll?k ?al??mada mortalite %17.5 oran?nda azalmakla birlikte istatistiksel olarak anlaml? bulunmam??t?r (p= 0.052) (17). Ayn? ?al??man?n GOLD evreleri do?rultusunda yap?lan mortalite analizinde de GOLD evre II olgular?nda ?KS/LABA fiks kombinasyonu ile mortalitenin %33 azald??? g?sterilmi?tir (61). Sekiz tiotropium, d?rt BUD/FORM ve 15 flutikazon/salmeterol fiks kombinasyonu ile yap?lan 30.000 olguyu i?eren meta-analizde ?KS/LABA fiks kombinasyonu ile mortalitenin yakla??k %20 azald??? g?sterilmi?tir (62). Ancak GOLD evre II olgularda bu verileri do?rulayacak yeni ?al??malara ihtiya? vard?r.

Tedavi yakla??m?nda d???k doz ?KS kullan?m? KOAH'da d???k miyokard infarkt?s? ile ili?kilendirilmi?tir (63). EUROSCOP ?al??mas?ndan elde edilen verilerin de?erlendirildi?i epidemiyolojik bir ?al??mada da, anjina pektoris, miyokard infarkt?s?, koroner arter hastal???, miyokard iskemisi gibi iskemik kardiyak olaylar 800 ?g/g?n inhaler budesonid kullanan grupta %3, di?er grupta %5.3 s?kl?kta g?zlenmi? ve bu sonu?larla ?KS'lerin iskemik kardiyak olaylarda potansiyel olumlu etkisinin olabilece?i bildirilmi?tir (64). INSPIRE ?al??mas?nda a??r-?ok a??r KOAH olgular?nda tiotropium kullanan olgulara g?re ?KS/LABA fiks kombinasyonu kardiyovask?ler ?l?mlerde %52 oran?nda ve istatistiksel olarak anlaml? (p= 0.012) azalma meydana getirmi?tir (65). ?? y?ll?k ?KS/LABA fiks kombinasyonu ile yap?lan bir ?al??mada kardiyovask?ler olaylarda ?KS/LABA kombinasyonu ile plaseboya g?re %24.2, salmeterole g?re %22.7, flutikazon propionata g?re %20.8 azalma izlenmi?tir (66).

Hafif KOAH'da t?m ?l?mlerin yakla??k 1/3'?nden sorumlu olan akci?er kanseri ba?l?ca mortalite nedenidir. Sigara i?imine ba?l? akci?er kanseri riski artarken, tamamen b?rakanlarda akci?er kanseri mortalitesi riskinde yakla??k %60'l?k bir azalma sa?lanm??t?r. Ancak akci?er kanseri riski, kardiyovask?ler hastal?klardan farkl? olarak, KOAH'l? hastalar?n sigaray? b?rakmas?ndan sonra bile y?ksek kalmaya devam etmektedir. Bu risk sigara i?meye devam edenlerden daha d???kt?r. Aksine aral?kl? b?rakanlarda riskte ?ok az, yakla??k %16 d???? g?zlenmi?tir (51).

NHANES I verilerine g?re de, normal akci?er fonksiyonlar?na sahip olanlara k?yasla, hafif KOAH'da akci?er kanseri riski 3.6 kat, orta/a??r d?zeyde obstr?ktif bozuklu?u olanlarda (FEV1 < %80) 8.8 kat artmaktad?r. Bu ?al??mada ilgin? bir bulgu ?nceden sigara i?mi? orta d?zeyde KOAH olan olgularda g?r?len akci?er kanseri oranlar?n?n, halen sigara i?iciler kadar y?ksek bulunmas?d?r (67). Sigaran?n b?rak?lmas? d???nda, akci?er kanseri riskini azaltacak kan?tlanm?? etkili bir tedavi mevcut de?ildir. Ancak yak?n zamanda yap?lan epidemiyolojik bir ?al??ma, ?KS'lerin KOAH'l? hastalarda kanser riskini azalt?c? potansiyel rol? olabilece?ini d???nd?rmektedir. Bu ?al??mada, < 1200 ?g/g?n ve ≥ 1200 ?g/g?n dozlarda ?KS kullanan KOAH'l? 10.474 hastan?n ortalama 3.8 y?l izlemlerinde, ≥ 1200 ?g/g?n inhaler steroid alan grupta akci?er kanseri riskinin azald??? bildirilmi?tir (68).

?lerlemi? KOAH'a s?kl?kla ya?s?z v?cut kitlesindeki kay?p ile sonu?lanan kilo kayb? e?lik eder. Ard?ndan solunum kas? fonksiyon bozuklu?u, nefes darl??? ve egzersiz k?s?tl?l??? meydana gelir. Kilo kayb?, ?zellikle de ya?s?z kitle kayb?n?n, hava ak?m? obstr?ksiyonundan ba??ms?z olarak, mortalitenin ?nemli bir ?ng?r?c?s? oldu?u art?k anla??lm??t?r (69). KOAH'da kilo kayb? nedenleri aras?nda artan nefes alma i?inin yaratt??? bir enerji dengesizli?i, dola??mdaki sitokinlerin artmas?yla birlikte hava yolu inflamasyonunun sistemik belirtileri taraf?ndan yarat?lan katabolik bir durum, sigaran?n beslenme durumu ?zerindeki rol?, kronik oral kortikosteroid kullan?m?n?n sistemik etkileri ve kronik doku hipoksisi yer almaktad?r. BK? 20'nin alt?nda olan ?iddetli KOAH olgular?nda be? y?ll?k sa?kal?m?n %24 oldu?u bildirilmi?tir (70). Ortalama FEV1 d?zeyi 1.04 ? 0.39 olan 198 KOAH olgusunda ger?ekle?tirilen prospektif bir ?al??mada, ?iddetli KOAH olgular?nda alt? dakikal?k y?r?me mesafesinin, FEV1 ya da BK?'den daha iyi bir mortalite belirteci oldu?u g?sterilmi?tir. 100 m'den az mesafe y?r?yen hastalar?n ancak %40'?ndan az? takip eden bir y?ldaki de?erlendirmede hayatta kalabilmi?lerdir (71).

?al??malardan farkl? olarak ger?ek ya?amda ise, hastalar ?nceden KOAH tan?s? alm?? olsalar bile, ?o?unun ?l?m belgelerinde KOAH, ?l?me yol a?an altta yatan bir hastal?k olarak yer almamaktad?r. Bu konuda ilgin? bir nokta, hekimlerin ?l?m belgelerinde KOAH'dan s?z etme oranlar?n?n daha ?ok obstr?ksiyon d?zeyi belirginle?tik?e artmas?d?r (72). ?rne?in; ?l?m nedeni olarak, solunum fonksiyonlar?na g?re hafif KOAH olanlarda KOAH varl??? %1.3, orta d?zeyde obstr?ksiyonu olanlarda %4.4, a??r obstr?ksiyonu olanlarda %23.1 d?zeyindedir. ?l?m belgesinde altta yatan hastal?k olarak KOAH varl???, hafif olanlarda %3.8, orta obstr?ksiyonda %17.8, a??r obstr?ksiyonu olanlarda %47.7 olarak bulunmu?tur (73).

Sa?l?k ?al??anlar? aras?nda KOAH'da komorbiditeler ve mortalite aras?ndaki ili?ki yeterince bilinmemektedir. KOAH'?n sistemik etkilerinin mortalite ?zerine olan katk?s? ve KOAH'a ba?l? mortalitede kesin ?l?m nedenini belirleme zorluklar? nedeniyle g?n?m?zde KOAH'dan ?l?mler muhtemelen oldu?undan az bildirilmektedir.

?KS/LABA Fiks Kombinasyonlar?n?n KOAH Evrelerine G?re Yeri

T?m bu ?al??malar ?????nda, ?zellikle ileri evre KOAH'l?larda ?KS'lerin LABA'lar ile birlikte kullan?m?n?n alevlenme say?s?n? d???rmedeki, ya?am kalitesini iyile?tirmedeki ve solunum fonksiyonlar?n? d?zeltmedeki rol? net olarak kabul edilmi?tir. 2000-2005 y?llar? aras?nda elde edilen bu bulgulardan yola ??k?larak, g?n?m?z KOAH rehberleri a??r-?ok a??r KOAH olgular?n?n tedavisinde ?KS/LABA fiks kombinasyon uygulamas?n?n uygun tedavi yakla??m? oldu?u vurgulanmaktad?r (11). Bu ?al??malardaki takip s?relerinin genellikle bir y?lla s?n?rl? olmas?, ?al??maya al?nan hastalar?n ?nemli bir b?l?m?n?n ileri evre KOAH'l?lardan se?ilmesi ve ?al??maya al?nan hasta say?lar?n?n d???k olmas?ndan dolay?, bulgular?n erken evre hasta gruplar?na rahatl?kla genellenmesi m?mk?n olamam??t?r. T?m bu handikaplar?n b?y?k oranda a??ld???n?n varsay?ld??? TORCH ?al??mas?n?n sonu?lar? bu a??dan ?nemlidir (17). Bu ?al??maya al?nan hastalar?n ?nemli bir k?sm?n? orta evre KOAH'l?lar olu?turmu?tur (yakla??k %35) ve kombinasyon preparat?n?n sa?lam?? oldu?u t?m ?st?n ?zellikler (solunum fonksiyonlar?nda iyile?me, ataklarda azalma, fonksiyonel progresyon h?z?nda yava?lama ve mortalitede azalma) bu grup hastalarda da belirgin ?ekilde g?zlemlenmi?tir. TORCH ?al??mas?n?n orta evre KOAH'da kombinasyon preparatlar?n?n monokomponentlere ve plaseboya g?re daha etkili oldu?unu g?steren tek ?al??ma niteli?inde olmas? ?nemlidir ve bulgular?n?n yeni ?al??malarla desteklenmesi gerekmektedir. TORCH ?al??mas?n?n yeni bulgular? ?????nda semptom kontrol?ne y?nelik olarak uygun orta evre KOAH hastalar?nda da tedaviye ?KS'lerin eklenebilece?ini baz? ?nemli g?ncel rehberler ?nermektedir (12). Esasen yak?n gelecekte FEV1 tabanl? KOAH evrelemeleri ve tedavi d?zenlemelerinin yerini FEV1 de?erlerini de g?z ?n?ne alan semptomlar, ya?am kalitesi, e?lik eden hastal?klar, biyolojik belirte?ler ve benzerlerine dayal? d?zenlemelerin alaca?? ?ng?r?lmektedir. Avrupa, ABD ve Avustralya'da 26 merkezde 3000'e yak?n KOAH'l? hasta ?zerinde ?? y?l s?recek m?dahalesiz bir g?zlem ?al??mas? niteli?inde y?r?t?lmekte olan ECLIPSE ?al??mas?n?n ?n verileri asl?nda FEV1'e g?re de?i?ik evrelerde nitelendirilen KOAH hastalar? aras?nda bir?ok parametreler a??s?ndan belirgin fark olmad???n? ortaya koymu?tur (74). Do?al olarak bu bulgular sadece FEV1'e bak?larak orta evrede oldu?u d???n?len KOAH hastalar?n?n ?nemli bir k?sm?n?n ileri evre KOAH gibi tedavi edilmesi gerekti?inin sinyallerini vermesi a??s?ndan ?nemlidir.

?KS/LABA F?KS KOMB?NASYONU KULLANIMINDA ?ZLENEN YAN ETK?LER

?KS Kullan?m?na ?zg? Lokal Yan Etkiler

?st solunum yolundaki lokal etkileri: ?KS'lere ?zg? lokal yan etkiler orofarenkste ortaya ??kmaktad?r. Bunlar seste kal?nla?ma, ?atallanma ve kandidiyazd?r. Bu etkiler hastan?n e?itimi, ?zellikle ?l??l? doz inhaler cihazlarda "spacer" kullan?m? ve a??z sa?l???na gereken ?nemin g?sterilmesi, inhalasyon sonras? a?z?n suyla ?alkalanmas? ve di?lerin f?r?alanmas? ile giderilebilir. Kuru toz inhalasyon cihazlar?nda ses de?i?iklikleri daha az g?zlenmektedir.

?nfeksiyonlar: ?KS'lerin, y?ksek dozlarda dahi alt solunum yolu infeksiyonlar?n?n (t?berk?loz infeksiyonunu dahil) s?kl???n? art?rmad??? d???n?lmekle birlikte, son y?llarda yap?lan b?y?k ?al??malarda ?KS ve ?KS/LABA kullan?m?nda s?k olarak pn?moni g?r?ld??? raporlanmaktad?r. Bu ?al??malarda pn?moni tan?s? klinik tan?d?r ve radyolojik olarak do?rulanmam??t?r. ?al??man?n b?t?n?ne bak?ld???nda ?KS/LABA fiks kombinasyonu ve ?KS kullanan hastalarda toplam ataklarda, oral steroid kullanmay? ve hastaneye yatmay? gerektiren ataklarda, mortalitede art?? meydana gelmemi?tir (17,65). Epidemiyolojik olarak da bunu do?rulayan veriler s?z konusudur (75). Wedzicha'n?n ?al??mas?nda pn?moni tan?s? alan hastalar?n ?KS grubunda sadece %55'i, tiotropium alan hastalar?n %48'i antibiyotik verilerek tedavi edilmi?tir. Altm?? be? ya??ndan b?y?k, KOAH tan?s? alm?? hastalar?n tan?y? takip eden y?lda pn?moni ge?irme ihtimali 3.36/100 hasta/y?l bulunmu?tur (76). 1998-2008 y?llar? aras?nda yap?lan 19 adet ?KS ve ?KS/LABA ?al??mas?n? de?erlendiren bir meta-analizde, klinik olarak konmu? pn?moni riskinin artt???, t?m nedenlere ve pn?moniye ba?l? ?l?mlerin artmad??? bulunmu?tur. Ara?t?rmac?lar, ?al??malar?n hi?birinde objektif kriterlere dayal? pn?moni tan?s?n?n, radyolojik konfirmasyonun, pn?moni tan?s? konurken ve takipte hastalar?n monit?rize olmad???n?n, pn?moni g?zlenen olgular?n KOAH evrelerinin, e?lik eden hastal?klar?n?n, sistemik kortikosteroid kullan?p kullanmad?klar?n?n, viral ve pn?mokok a??lar?n?n yap?l?p yap?lmad???n?n, atak s?kl???n?n, antibiyotik kullan?p kullanmad?klar?n?n belirtilmedi?ini ve ?al??malar?n ?o?unun g?c?n?n de yeterli olmad???n? ifade etmektedirler (77).

On iki ay ve ?zerinde uzun s?reli budesonid ile yap?lm?? yedi ?al??man?n meta-analizinde orta-y?ksek doz (320-1280 ?g/g?n) ?KS kullanm?? olan olgularda pn?moniye rastlanma s?kl??? kontrol grubundan y?ksek de?ildir (78). Bir meta-analizde pn?moni riskini olu?turan ?KS dozu 1000 ?g/g?n beklometazon dozu ya da e? de?eri olarak belirtilmi?tir (79). G?nl?k 320-1280 ?g budesonid kullanan hastalarda pn?moni izlenmemi?tir (78). Ancak unutmamak gerekir ki, bu konuda yap?lan hemen hemen t?m analizlerin s?n?rlar? s?z konusudur (79,80). ?KS'ler KOAH olgular?nda ?? y?ll?k bir ?al??maya, iki meta-analize g?re pn?moni riskini %34 art?rmaktad?r (17,79,81). Bir ba?ka de?erlendirmede iki ?al??mada pn?moni riski art?? g?sterirken, iki ?al??mada ise risk art??? saptanmam??t?r (17,34,36,65,82). En son bir ?al??mada pn?moni ge?iren ve hastanede tedavi edilen KOAH'l? olgular retrospektif olarak incelenmi? ve ?KS kullanan grupta kullan?lmayanlara oranla 30. ve 90. g?ndeki mortalite oranlar? daha d???k bulunmu?tur (83).

?KS'lerin Sistemik Yan Etkileri

Sistemik etkileri belirleyen fakt?rlerden birisi orofarenkste biriken ve yutulan ila? miktar?d?r. Hastan?n e?itimi ile bu en aza indirilir. A?z?n ?alkalanmas? ve ?alkalama suyunun yutulmamas? hastaya her kontrolde hat?rlat?lmal?d?r.

Adrenal s?presyon: Kortikosteroidlerin hipotalamus-pituiter-adrenal sistemi etkilemesi beklenmektedir. Y?ksek dozda ve kontrols?z oral kortikosteroidler i?in do?ru olan bu bilgi ?KS'ler i?in ge?erli de?ildir. ?KS tedavi esnas?nda sabah plazma kortizol?, 24 saatlik idrar kortizol? ve plazma kortizol profili elde edilerek kortikosteroidlerin adrenal ?zerine etkileri saptanabilir. Yap?lan ?al??malarda ?KS'lerin kortizol d?zeyini d???rd??? ancak bu de?erin normal s?n?rlar i?inde kald??? g?sterilmi?tir (84).

Kemik metabolizmas?: Kortikosteroidler, kemik formasyonunu, rezorpsiyonunu, intestinal kalsiyum absorbsiyonunu, b?breklerden kalsiyum rezorbsiyonunu etkileyerek ve sekonder hipoparatiroidizm yaratarak kemik metabolizmas?n? olumsuz etkileyebilir. KOAH olgular?n?n ?ok b?y?k b?l?m? ya?l? ki?ilerdir, yak?nmalar? nedeniyle hareketleri k?s?tlanm??t?r. Hastal???n yava? seyirli olmas? ve kemik dansite de?i?ikliklerinin de yava? olmas? yorum yapmay? zorla?t?rmaktad?r. Ancak ?KS'lerin KOAH'da k?r?klara sebep oldu?u g?sterilmemi?tir (82).

Cilt ve konnektif doku: Uzun s?reli ve y?ksek doz ?KS kullan?m?n?n ciltte "bruissing" ve purpuraya sebep oldu?u bildirilmi?tir (85). Ancak bu ?al??mada hastalar?n ne s?kl?kla sistemik steroid ald??? belirtilmemi?tir. Cilt ?zerine etkisi ya?l? hastalarda daha fazlad?r. KOAH olgular?nda yap?lan ?al??malarda da bu yan etkiye rastlanm??t?r.

Katarakt, glokom: ?KS'leri 5-15 y?l s?reyle kullanan olgularda yap?lan de?erlendirmede ?KS'lerin gen? astmatiklerde katarakta sebep olmad???, ancak ya?l?larda riski art?rd??? g?sterilmi?tir (86,87). Y?ksek doz ?KS'lerin glokom riskini hafif olarak art?rd??? g?sterilmi?tir (88).

Metabolik etkiler: KOAH'da metabolik sendrom, diyabet ve hipertansiyon s?k g?zlenmektedir. ?KS'lerin bu konulardaki olumlu ve olumsuz etkilerini g?sterecek ?al??malara ihtiya? vard?r.

SONU?

?KS/LABA fiks kombinasyonunun KOAH'l? hastalarda kullan?m?n?n semptomlar, atak s?kl??? ve ya?am kalitesi ?zerine olumlu etkilerinin oldu?unu g?steren ?al??malar?n say?s? her ge?en g?n artmaktad?r. ?KS/LABA fiks kombinasyonu monokomponentleri ile kar??la?t?r?ld???nda yan etki riskinde belirgin bir art??a neden olmaks?z?n additif bir etkiye sahiptir. ?KS/LABA kombinasyonlar? a??r ve ?ok a??r evre KOAH hastalar?n?n idame tedavisinde etkinli?i kan?tlanm?? ve g?venilir ila?lar olup g?ncel rehberler bu ila?lar?n kullan?m?n? ?nermektedir. Son zamanlarda yap?lan b?y?k ?al??malarda ?KS/LABA kombinasyonunun baz? orta evre KOAH'l? hastalarda da kullan?labilece?ine dair ?n bulgular elde edilmi?tir. Yak?n gelecekte KOAH'l? hasta fenotiplerinin FEV1 de?erlerinden ba??ms?z olarak daha net ?ekilde belirlenmesiyle ?KS/LABA fiks kombinasyonlar?n?n KOAH'da daha etkin olarak kullan?laca?? g?r??? a??rl?k kazanmaktad?r.

?IKAR ?ATI?MASI

Bildirilmemi?tir.

KAYNAKLAR

  1. Rennard SI, Barnes PJ. Pathogenesis of COPD. In: Barnes PJ, Drazen JM, Rennard S, Thomson NC (eds). Asthma and COPD. London: Academic Press, 2002: 361-79.
  2. Chung KF. Cytokines in COPD. Eur Respir J 2001; 34 (Suppl): 50-9.
  3. Patel IS, Roberts NJ, Lloyd-Owen SJ, et al. Airway epithelial inflammatory responses and clinical parameters in COPD. Eur Respir J 2003; 22: 94-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  4. Balzano G, Stefanelli F, Iorio C, et al. Eosinophilic inflammation in stable COPD: relationship with neutrophils and airway function. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1486-92. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  5. Barnes PJ. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanisms. Clin Sci 1998; 94: 557-72. [?zet]
  6. Hall IP. b-2 adrenoceptor agonists. In: Barnes PJ, Drazen JM, Rennard S, Thomson NC (eds). Asthma and COPD. London: Academic Press, 2002: 521-6.
  7. Dowling RB, Johnson M, Cole PJ, Wilson R. Effect of salmeterol on Haemophilus influenzae infection of respiratory mucosa in vitro. Eur Respir J 1998; 11: 86-90. [?zet] [PDF]
  8. Hui KP, Ventresca P, Brown AC, et al. Modulation of neurally mediated airway microvascular leak in guinea pig airways by beta-2 adrenoceptor agonists. Agents Actions 1992; 32: 29-33. [?zet]
  9. Hansel TT, Barnes PJ. Drug therapy for stable COPD. In: Hansel TT, Barnes PJ (eds). An Atlas of COPD. London: The Parthenon Publishing Group, 2004: 135-200.
  10. Usmani OS, Ito K, Maneechotesuwan K, et al. Glucocorticoid receptor nuclear translocation in airway cells after inhaled combination therapy. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 704-12. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  11. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Available from www.goldcopd.org Updated 2009.
  12. www.nice.org.uk/CG101
  13. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of COPD. Eur Respir J 2003; 21: 74-81. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  14. Clverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in COPD. Eur Respir J 2003; 22: 912-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  15. Mahler DA, Wire P, Horstman D, et al. Effectiveness of fluticasone propionate/salmeterol combination delivered via the discus device in the treatment of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1084-91. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  16. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of COPD. A randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 449-56. [?zet]
  17. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in COPD. N Engl J Med 2007; 356: 775-89. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  18. Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD003794. DOI: 10.1002/14651858. CD003794.pub3. [?zet]
  19. Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus inhaled steroids for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD006826. DOI: 10.1002/14651858. CD006826. [?zet]
  20. Centanni S, Di Marco F. Budesonide and formoterol combination fort he treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2525-34. [?zet]
  21. Halpin DMG. Evaluating the effectiveness of combination therapy to prevent COPD exacerbations: the value of NNT analysis. Int J Clin Pract 2005; 59: 1187-94. [?zet]
  22. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741-50. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  23. Worth H, F?rster K, Eriksson G, et al. Budesonide added to formoterol contributes to improved exercise tolerance in patients with COPD. Respir Med 2010; 104: 1450-9. [?zet]
  24. Stockley RA. Progression of chronic obstructive pulmonary disease: impact of inflammation, comorbidities and therapeutic intervention. Curr Med Res Opin 2009; 25: 1235-45. [?zet]
  25. Watson L, Vonk JM, L?fdal CG, et al. Predictors of lung function and is decline in mild to moderate COPD in association with gender: results from the EUROSCOP study. Respir Med 2006; 100: 746-53. [?zet]
  26. Donaldson GC, Seemungal TA, Patel IS, et al. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD. Chest 2005; 128: 1995-2004. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  27. Man SF, Connett JE, Anthonisen NR, et al. C-reactive protein and mortality in mild to moderate COPD. Thorax 2006; 61: 849-53. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  28. Wilkinson TM, Donaldson GC, Johnson SL, et al. Respiratory syncytial virus, airway inflammation, and FEV1 decline in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 871-6. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  29. Parr DG, Whte AJ, Bayley DL, et al. Inflammation in sputum relates to progression of disease in subjects with COPD: a prospective descriptive study. Respir Med 2006; 7: 136. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  30. Wouters EF. Local and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thoracic Soc 2005; 2: 26-33. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  31. Crooks SW, Bayley DL, Hill SL, Stocley RA. Bronchial inflammation in acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: the role of LTB4. Eur Respir J 2000; 15: 274-80. [?zet] [PDF]
  32. Papi A, Bellattato CM, Braccioni F, et al. Infections and airway inflammation in COPD severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1114-21. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  33. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA 1994; 272: 1497-505. [?zet]
  34. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate COPD: a randomized controlled trial. Lancet 1999; 353: 1819-23. [?zet]
  35. Pauwels RA, L?fdahl CG, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled budesonid in persons with mild COPD who continue to smoke. N Engl J Med 1999; 340: 1948-53. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  36. Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, et al. Randomized, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe COPD: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: 1297-303. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  37. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in COPD. N Engl J Med 2000; 343: 1902-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  38. Sutherland ER, Allmers H, Venn AJ, Martin RJ. Inhaled corticosteroids reduce the progression of airflow limitation in COPD: a meta analysis. Thorax 2003; 58: 937-41. [?zet] [PDF]
  39. Alsaeedi A, Sin DD, McAliter FA. The effects of inhaled corticosteroids in COPD: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Am J Med 2002; 113: 59-65. [?zet]
  40. Soriano JB, Sin DD, Zhang X, et al. A pooled of FEV1 decline in COPD patients randomized to inhaled corticosteroids or placebo. Chest 2007; 131: 682-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  41. Celli B, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in COPD: results from TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 332-8. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  42. Johnson M, Agusti AGN, Barnes NC. Reflection on TORCH: potential mechanisms fort he survival benefit of salmeterol/fluticasone propionate in COPD patients. J COPD 2008; 5: 369-75. [?zet]
  43. Keddissi JI, Younis WG, Chbeir EA, et al. The use of statins and lung function in current and former smokers. Chest 2007; 132: 1764-71. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  44. Halpin D. Mortality in COPD: inevitable or preventable? insights from the cardiovascular arena. J COPD 2008; 5: 187-200. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  45. Jones PW, Agusti AGN. Outcomes and markers in the assessment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006; 27: 822-32. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  46. Almagro P, Calbo E, Ochoa de Echag?en A, et al. Mortality after hospitalization for COPD. Chest 2002; 121: 1441-8. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  47. Turkish Thoracic Society. Guideline for the diagnosis and management of chronic obstructive pulmonary disease. Turkish Toraks Journal 2010; 11: 1-64.
  48. Holguin F, Folch E, Redd SC, Mannino DM. Comorbidity and mortality in COPD-related hospitalizations in the United States, 1979 to 2001. Chest 2005; 128: 2005-11. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  49. Mapel DW, Hurley JS, Frost FJ, et al. Health care utilization in chronic obstructive pulmonary disease. A case-control study in a health maintenance organization. Arch Intern Med 2000; 160: 2653-8. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  50. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: role of comorbidities. Eur Respir J 2006; 28: 1245-57. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  51. Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, et al; for the Lung Health Study Research Group. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5 year mortality: a randomized controlled trial. Ann Intern Med 2005; 142: 233-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  52. McGarvey LP, John M, Anderson JA, et al. Ascertainment of cause-specific mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee. Thorax 2007; 62: 411-5. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  53. Celli B, Decramer M, Kesten S, et al. UPLIFT Study Investigators. Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009;15;180:948-55. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  54. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, et al. Hospitalizations and mortality in the lung health study. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 333-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  55. Sin DD, Wu L, Man SF. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: a population based study and a systematic review of the literature. Chest 2005; 127: 1952-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  56. Sidney S, Sorel M, Quesenberry CP Jr, et al. COPD and incident cardiovascular disease hospitalizations and mortality: kaiser permanente medical care program. Chest 2005; 128: 2068-75. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  57. Wouters EFM, Celis MPM, Breyer MK, et al. Co-morbid manifestations in COPD. Respir Med 2007; 3: 135-51.
  58. Danesh J, Lewington S, Thompson SG, et al. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. JAMA 2005; 294: 1799-809. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  59. Sabit R, Bolton CE, Edwards PH, et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 1259-65. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  60. Polatli M, Cakir A, Cildag O, et al. Microalbuminuria, von Willebrand factor and fibrinogen levels as markers of the severity in COPD exacerbation. J Thromb Thrombolysis 2008; 26: 97-102. [?zet]
  61. Kliber A, Lynd L, Sin DD. The effects of long-acting bronchodilators on total mortality in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2010; 11: 56-62. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  62. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhaled and nasal glucocorticosteroids and the risks of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA 1997; 227: 722-7. [?zet]
  63. Huiart L, Ernst P, Ranouil X, Suissa S. Low-dose inhaled corticosteroids and the risk of acute myocardial infarction in COPD. Eur Respir J 2005; 25: 634-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  64. L?fdahl CG, Postma DS, Pride NB, et al. Possible protection by inhaled budesonide against ischemic cardiac events in mild COPD. Eur Respir J 2007; 29: 1115-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  65. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, et al. The prevention of COPD exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 19-26. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  66. Jenkins CR, Jones PW, Calverley PMA, et al. Efficacy of salmeterol/fluticasone propionate by GOLD stage of COPD: analysis from the randomized, placebo-controlled TORCH study. Respir Res 2009; 10; 59-67. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  67. Mannino DM, Aguayo SM, Petty TL, Redd SC. Low lung function and incident lung cancer in the United States: data from the First National Health and Nutrition Examination Survey follow-up. Arch Intern Med 2003; 163: 1475-80. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  68. Parimon T, Chien JW, Bryson CL, et al. Inhaled corticosteroids and risk of lung cancer among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 712-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  69. Balasubramanian VP, Varkey B. Chronic obstructive pulmonary disease: effects beyond the lungs. Curr Opin Pulm Med 2006; 12: 106-12. [?zet]
  70. Chailleux E, Laaban JP, Veale D. Prognostic value of nutritional depletion in patients with COPD treated by long-term oxygen therapy. Chest 2003; 123: 1460-6. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  71. Pinto-Plata VM, Cote C, Cabral H, et al. The 6-min walk distance; change over time and value as a predictor of survival in severe COPD. Eur Respir J 2004; 23: 28-33. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  72. Mannino DM, Buist AS, Petty TL, et al. Lung function and mortality in the United States: data from the First National Health and Nutrition Examination Survey follow up study. Thorax 2003; 58: 388-93. [?zet] [PDF]
  73. Berry CE, Wise RA. Mortality in COPD: causes, risk factors, and prevention. J COPD 2010; 7: 375-82. [?zet]
  74. www.eclipse-copd.com
  75. Ernst P, Gonzalez AV, Suissa S, et al. Inhaled corticosteroids use in COPD and the risk of hospitalization for pn?monia. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 162-6. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  76. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H, et al. Pattern of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma patients in primary care. Chest 2005; 128: 2099-107. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  77. Ferguson GT, Anzueto A, Fei R, et al. Effect of fluticasone propionate/salmeterol (250/50 ?g) or salmeterol (50 ?g) on COPD exacerbations. Respir Med 2008; 102: 1099-108. [?zet]
  78. Sin DD, Tashkin D, Zhang X, et al. Budesonide and the risk of pneumonia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2009; 374: 712-9. [?zet]
  79. Drummond MB, Dasebrook EC, Pitz MW, et al. Inhaled corticosteroids in patients with stable COPD: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008; 300: 2407-16. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  80. Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in COPD Arch Intern Med 2009; 169: 219-29. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  81. Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, et al. Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one inhaled versus long-acting beta-agonist for COPD. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4: CD006829. [?zet]
  82. Ernst P, Gonzalez AV, Suissa S, et al. Inhaled corticosteroids use in COPD and the risk of hospitalization for pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 162-6. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  83. Calverley PMA, Anderson JA, Celli B, et al. Cardiovascular events in patients with COPD: TORCH Study results. Thorax 2010; 65: 719-25. [?zet]
  84. Yang IA, Fong KM, Sim EH, et al. Inhaled corticosteroids for stable COPD. Cochrane Database Syst Rev 2007, CD002991. [?zet]
  85. Barnes PJ. Corticosteroids. In: Barnes PJ, Drazen JM, Rennard SI, Thomson NC (eds). Asthma and COPD. San Diego: Elsevier, 2009; 51: 639-53.
  86. Roy A, Leblanc C, Paquette L, et al. Skin bruising in asthmatic subjects treated with high doses of inhaled steroids: frequency and association with adrenal function. Eur Respir J 1996; 9: 226-31. [?zet] [PDF]
  87. Simmons FER, Persaud MP, Gillespie CA, et al. Absence of posterior subcapsular cataracts in young patients treated with inhaled glucocorticoids. Lancet 1993; 342: 736-8. [?zet]
  88. Ernst P, Baltzan M, Deschenes J, et al. Low-dose inhaled and nasal corticosteroids use and the risk of cataracts. Eur Respir J 2006; 27: 1168-74. [?zet] [Tam Metin] [PDF]

Yaz??ma Adresi (Address for Correspondence):

Dr. Hakan G?NEN,

SB ?mraniye E?itim ve Ara?t?rma Hastanesi,

G???s Hastal?klar? Klini?i,

?STANBUL - TURKEY

e-mail: hgunen@yahoo.com

Yazd?r