Yazd?r

KOAH?da yeni tedavi se?ene?i: Fosfodiesteraz-4 inhibit?rleri

Cengizhan SEZG?, Abdurrahman ?ENY???T

Dicle ?niversitesi T?p Fak?ltesi, G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?, Diyarbak?r.

?ZET

KOAH?da yeni tedavi se?ene?i: Fosfodiesteraz-4 inhibit?rleri

Kronik obstr?ktif akci?er hastal??? (KOAH) ilerleyici hava ak?m? k?s?tlanmas? ile karakterize, zararl? gaz ve tozlara kar?? abart?l? inflamatuvar yan?tla ortaya ??kan bir hastal?kt?r. ?nflamatuvar h?crelerin aktivasyonunu engelleyen oral fosfodiesteraz-4 (FDE-4) inhibit?rleri son y?llarda KOAH tedavisinde yeni bir yakla??m olarak denenmektedir. ?al??malar FDE-4 inhibit?rlerinin orta-a??r KOAH hastalar?n?n semptomlar?n?, solunum fonksiyonlar?n? ve ya?am kalitesini d?zeltti?ini, akut atak say?s?n? azaltt???n?, bron?lardaki inflamasyonu bask?lad???n? g?stermi?tir. Ancak bu ila?lar bulant?, ishal ve ba? a?r?s? gibi istenmeyen yan etkilere neden olmaktad?r. Bu derlemede ?zellikle ?Food and Drug Administration (FDA)? onay? alm??, yeni ?The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)? rehberinde a??r KOAH tedavisine dahil edilmi? selektif bir fosfodiesteraz inhibit?r? olan roflumilast tart???lm??t?r.

Anahtar Kelimeler: KOAH, inflamasyon, fosfodiesteraz-4 inhibit?rleri.

SUMMARY

A new alternative treatment in COPD: phosphodiesterase-4 inhibitors

Cengizhan SEZG?, Abdurrahman ?ENY???T

Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Dicle University, Diyarbakir, Turkey.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a disease which is characterized with progressive airflow obstruction and abnormal inflammatory response caused by noxious gases and particles. Recently oral phosphodiesterase-4 (PDE-4) inhibitors which block activation of inflammatory cells, are experimented as a new approach. Last studies showed that these drugs improve symptoms, pulmonary functions and quality of life, reduce the numbers of acute attacks, suppress bronchial inflammation in COPD. However these drugs lead to adverse reactions such as vomiting, diarrhea and headache. In this review we discussed roflumilast (Daxas) which was accepted by Food and Drug Administration (FDA), included in treatment of sever COPD in ?The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)? guideline.

Key Words: COPD, inflammation, phosphodiesterase-4 inhibitors.

Kronik obstr?ktif akci?er hastal??? (KOAH) akci?er ve hava yollar?n?n kronik inflamatuvar bir hastal??? olup, t?m d?nyada ?nde gelen bir mortalite ve morbidite sebebidir (1). Yap?lan ?al??malar prevalans?n?n t?m d?nyada %4-10 civar?nda oldu?unu, ?l?m nedenleri aras?nda be?inci s?rada oldu?unu ve artan prevalansla birlikte 2020 y?l?nda ???nc? ?l?m nedeni olaca??n? g?stermektedir (2,3). KOAH??n en ?nemli sebebi sigara i?ilmesi olup, ?evresel ve mesleksel zararl? toz ve gaz maruziyeti di?er nedenlerdir (1).

KOAH, hava yollar?nda yap?sal de?i?iklikler ve alveoler y?k?ma neden olan kronik inflamasyonla karakterize bir hastal?kt?r (4,5). Artm?? makrofajlar, CD8 T lenfositleri ve n?trofiller gibi inflamatuvar h?creleryle bu h?crelerden sal?nan sitokin, kemokin ve b?y?me hormonu gibi mediyat?rler inflamasyonda ?nemli rol oynar (1). Hava yolu inflamasyonu; progresif obstr?ksiyon, hiperinflasyon ve a??r? mukus ?retimiyle seyreder (4,5). Oksidan-antioksidan dengesinin oksidanlar lehine bozulmas? tabloyu daha da a??rla?t?r?r. KOAH??n bu patofizyolojisi nefes darl???, ?ks?r?k, balgam gibi semptomlar?n ortaya ??kmas?na, egzersiz tolerans?nda azalmaya ve solunum fonksiyonlar?n?n k?t?le?mesine neden olmaktad?r. Ayr?ca, hastan?n ya?am kalitesi bozulmakta, bak?m masraflar?nda art??a yol a?makta ve nihayet akut atakla ?l?me sebep olmaktad?r (6).

KOAH tedavisinin temeli en ?nemli etyolojik fakt?r olan sigara i?iminin ?nlenmesidir (5). Antikolinerjikler ile uzun etkili adrenoresept?r (B2) agonistler ve bu ila?lara kortikosteroidlerin eklenmesinin solunum fonksiyonlar?nda d?zelme, ya?am kalitesi ve egzersiz tolerans?nda artma, atak s?kl???nda azalma yapt??? g?sterilmi?tir (7). Ancak bu etkiler ge?ici olup, solunum fonksiyon kayb?n? ?nleyememekte, KOAH??n sistemik etkilerini d?zeltememektedir (5,8,9,10). Baz? ?al??malar adrenoresept?r (B2) agonistlerin duyarl? hastalarda kardiyak morbidite ve mortaliteyi art?rd???n? g?stermi?lerdir (11,12). Kortikosteroidlerin inflamatuvar pro?ese etkisi s?n?rl? olmakta, y?ksek dozlarda bile hastal???n progresyonunu ?nleyememektedir (13). Sonu? olarak maksimum tedaviye ra?men bir?ok KOAH hastas? semptomatik kalmakta ve s?k atak ge?irmektedir (5). Bu nedenle KOAH??n daha iyi tedavi edilebilmesi i?in yeni yakla??mlara ihtiya? duyulmaktad?r. ?al??malar ?zellikle kronik inflamasyonu azaltan fosfodiesteraz inhibit?rleri gibi yeni ila?lar?n geli?tirilmesine odaklanm??t?r.

FOSFOD?ESTERAZ ?NH?B?T?RLER?

Aminofilin ve teofilin uzun s?redir KOAH tedavisinde kullan?lan nonselektif fosfodiesteraz inhibit?rleridir. Ancak di?er ila?larla etkile?meleri, yak?n toksik doz aral??? ve kardiyovask?ler, santral sinir sistemi ile gastrointestinal istenmeyen yan etkilerinin olmas? bu ila?lar?n kullan?m?n? s?n?rlamaktad?r (14). Bu nedenle sadece a??r ve ?ok a??r KOAH?da inhaler uzun etkili adrenoresept?r (B2) agonistler ve antikolinerjiklerin kullan?lmas?na ra?men semptomatik olan hastalarda ?nerilmektedir (15).

Fosfodiesterazlar (FDE) intrasel?ler ikincil haberciler olan cAMP ve cGMP?leri inaktive eden enzimler ailesidir (16). Bu ailede farkl? dokularda farkl? etkilere sahip 11 izoenzim bulunur (17). FDE-4 izoenzimi, cAMP?? hidrolize eden enzim olup, ?zellikle akci?erlerdeki inflamatuvar (n?trofil, makrofaj gibi) ve yap?sal (epitel h?cresi, duyusal sinirler, d?z kas h?creleri, fibroblast) h?crelerde bulunur (18). FDE-4 inhibit?rleri cAMP??n inaktivasyonunu engelleyerek h?cre i?indeki d?zeylerini art?rarak inflamatuvar h?crelerin aktivasyonunu bask?lamaktad?r. B?ylece sitokinlerin yap?m?, h?cre proliferasyonu, kemotaksis ve inflamatuvar mediyat?rlerin sal?n?m? azalmakta, d?z kas kontraksiyonu inhibe olmaktad?r (19).

FDE-4 inhibit?rlerinin KOAH?da etkinlik ve tolerabilitesini g?steren preklinik ve klinik ?al??malar yap?lm??t?r.

Rolipram birinci ku?ak FDE-4 inhibit?r? olup antiinflamatuvar ve imm?nmod?lat?r etkileri g?sterilmi?tir. N?trofil ve eozinofil infiltrasyonunu inhibe etti?i, aktive T-helper h?creleri, hava yolu epitel h?creleri, bazofil ve makrofajlardan sitokin sal?n?m?n? bask?lad??? bulunmu?tur (20,21). Ayr?ca, t?m?r nekroz faktor?-alfa (TNF-a) ve interl?kin-1beta (IL-1b) etkisiyle bron? d?z kas h?crelerinden gran?losit makrofaj koloni stim?le edici fakt?r sal?n?m?n? bask?lamaktad?r (22). Ancak rolipram?n hastalarda tolere edilemeyen bulant? ve kusmalara neden olmas?, yeni FDE-4 inhibit?rlerinin geli?tirilmesine yol a?m??t?r.

Silomilast ve roflumilast (Daxas) yeni ikinci ku?ak FDE-4 inhibit?rleridir.

Uzun s?reli bir ?al??mada silomilast?n KOAH hastalar?nda solunum fonksiyonlar?n? k?smen d?zeltti?i, atak s?k?l???n? azaltt??? ve ya?am kalitesini iyile?tirdi?i g?sterilmi?tir (23). Bu etkiler KOAH patogenezinde rol oynayan inflamasyonun bask?lanmas?yla ortaya ??kmaktad?r. Bir ?al??mada silomilast?n KOAH hastalar?ndan al?nan akci?er biyopsilerinde CD8 T lenfositleri, makrofaj/monosit ve n?trofil say?lar?n? yakla??k %40-50 azaltt??? saptanm??t?r (24). Ancak bu inhibisyonun 12 haftadan daha ge? s?rede ortaya ??kmas?, k?smen de sens?rin?ral fonksiyonlar?n zamanla d?zelmesine ba?lanabilir (25). Sens?rin?ral aktivitenin azalmas?, bron?lardaki parasempatik etkinin azalmas?na, b?ylece bron? d?z kas kontraksiyonunda ve submukozal bez sekresyonunda azalmaya yol a?maktad?r. Ayr?ca, FDE-4 inhibit?rleri mukus ?retimini azalt?p, bron? epitel h?crelerinin siliyer hareketlerini art?rmaktad?r (26). Ancak cilomilastla yap?lan faz 3 ?al??malar?nda, tedavi ba?lang?c?n? izleyen 24 haftada beklenen solunum fonksiyonlar?ndaki anlaml? d?zelme olmamas? ve ilk iki haftada ortaya ??kan gastrointestinal yan etkiler nedeniyle ?Food and Drug Administration (FDA)? onay? al?namam?? ve silomilast ?al??malar? sonland?r?lm??t?r (27).

Roflumilast, KOAH?da yeni bir tedavi se?ene?i olarak ?The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)? 2010 y?l?ndaki g?ncellemesinde yer alm??t?r. Rehber a??r (evre III) ve ?ok a??r (evre IV) KOAH?l?, akut atak ve kronik bron?it ?yk?s? olan hastalarda roflumilast?n uzun etkili bronkodilat?rlere eklenmesinin ataklar? azaltt???n? belirtmi?tir (1).

FARMAKOK?NET?K PROF?L

Roflumilast (3-cyclo-propylmethoxy-4-difuorome-thoxy- N-[3,5-di-chloropyrid-4-yl]-benzamide) g??l? etkili spesifik bir FDE-4 inhibit?r?d?r. ?lac?n 500 mg tablet formu g?nde bir kez oral al?n?r. Al?mdan yakla??k bir saat sonra tama yak?n absorbe edilen ilac?n emilimi g?dalardan etkilenmez. Karaci?er sitokrom P450 enzimleri taraf?ndan aktif metaboliti olan roflumilast N-okside metobolize olur (28). N-okside roflumilast?n etkinli?i, roflumilasttan 2-3 kat daha d???k olup, %97?si plazma proteinlerine ba?lan?r (29). ?naktif metabolitlerin yakla??k %70?i idrarla at?l?r (30). FDE inhibit?r etkisi ya?l?larda ve kad?nlarda hafif y?ksek, sigara i?enlerde hafif d???k olmakla beraber bu de?i?ikliklerin klinik ?nemi yoktur (31). Simetidin, eritromisin ve ketokonazol ilac?n FDE inhibit?r etkisini hafif?e art?rmakta, sitokrom enzimlerini uyaran rifampisin, fenitoin ve karbamazepin azaltmaktad?r (31). Teofilin ile birlikte al?nd???nda FDE inhibit?r etkisi %8 artmaktad?r (31). Roflumilast?n salbutamol, montelukast, budesonid, formoterol, warfarin ve midazolam ile maj?r etkile?imi olmad??? g?sterilmi?tir (31,32,33). A??r b?brek yetmezli?i olan [kreatinin klerensi 10-30 mL/dakika (0.6-1.8 L/saat)] hastalarda FDE inhibit?r etkisi %9 azalmaktad?r ve doz ayarlamas? gerekmemektedir (31). Orta ve a??r sirozda kontrendike olup, hafif sirozda dikkatle kullan?lmal?d?r (31). ?

HAYVAN ?ALI?MALARI

KOAH??n tipik ?zelli?i bron?larda n?trofillerin toplanmas?d?r (34). Sigara i?imi sonras? erken maj?r bulgu da hava yollar?nda n?trofillerin toplanmas?d?r (35). Yap?lan ?al??malar sigara duman?na maruz b?rak?lan fare ve ratlarda, roflumilast?n bronkoalveoler lavaj s?v?s?nda n?trofil say?s?n? azaltt???n?, sigara nedenli amfizeme kar?? koruyucu etki yapt???n? g?stermi?tir (36,37). KOAH??n in vitro ve hayvan modellerinde, roflumilast?n kemotaksisin, ?nlenmesinde, l?kosit aktivasyonunun ve sitokin ?retiminin bask?lanmas?nda etkili oldu?u saptanm??t?r (38). Ayr?ca, monositlerden TNF sal?n?m?n? inhibe etti?i, n?trofillerde reaktif oksijen radikalleri ve l?kotrien B4??n sentezini bask?lad??? ve T lenfosit proliferasyonunu azaltt??? g?sterilmi?tir (39,40).

KL?N?K ?ALI?MALAR

Orta-a??r KOAH?l? hastalarda yap?lan iki ayr? ?al??mada inflamatuvar h?crelerde %30-50 oran?nda azalma yapt???, bron? CD8 T lenfosit ve CD68 makrofajlar?n? yakla??k %40-50 azaltt??? g?sterilmi?tir (41,42,43).

Fabbri ve arkada?lar? iki klinik ?al??mada roflumilast ve plasebo grubuna, salmeterol veya tiotropium ekleyerek etkinliklerini de?erlendirmi?tir. Bu ?al??malara inhale kortikosteroid kullanmayan orta-a??r KOAH hastalar? al?nm??, 24 hafta sonra prebronkodilat?r FEV1 de?erleri kar??la?t?r?lm??t?r. Roflumilast-salmeterol grubunun, salmeterol-plasebo grubundan FEV1?de 49 mL fazla oldu?u g?zlenmi?tir. Benzer ?ekilde roflumilast-tiotropium grubunun plasebo-tiotropium grubunda FEV1?deki art??? 80 mL olup, her iki art?? da anlaml? bulunmu?tur (p< 0.0001) (44). Her iki ?al??mada da roflumilast grubundaki atak say?s? belirgin azalm??t?r. Roflumilastla ilgili yan etki olarak bulant?, ishal ve hafif kilo kayb? g?zlenmi?tir. Carverley ve arkada?lar? a??r KOAH hastalar?n?, antikolinerjik ve kortikosteroid kullan?m?na izin vermeyip, k?sa ve uzun etkili b2 agonist kullan?m?na izin vererek, roflumilast ve plasebo gruplar?nda takip etmi?lerdir. Elli iki hafta sonra roflumilast grubunun prebronkodilat?r FEV1?inde 48 mL art?? (p< 0.0001) ve atak say?s?nda %17 azalma saptanm??t?r (p< 0.0003) (45). KOAH?dan mortalite iki grupta da benzer bulunmu?tur (%2 ve %3).

Randomize, ?ift-k?r, paralel grup, plasebo kontroll? ?ok merkezli bir ?al??mada 516 KOAH hastas?na plasebo, 250 veya 500 mg g?nde birer kez roflumilast verilmi?tir, 26 hafta sonra plasebo ile kar??la?t?r?ld???nda roflumilast grubunun FEV1?inde (p< 0.0001) ve sabah PEF?inde (p< 0.012) k???k ancak anlaml? d?zelme g?zlenmi?tir (46). Bu ?al??mada plasebo, 250 ve 500 mg roflumilast i?in FEV1?de d?zelme s?ras?yla 57 mL, 93 mL ve 109 mL; PEF?de d?zelme s?ras?yla 2 L/dakika, 9 L/dakika ve 10 L/dakika ?l??lm??t?r. Alt? ay sonra yan etkiler de?erlendirildi?inde 500 mg roflumilast ve plasebo s?ras?yla ba? a?r?s? (%4 ve %2), kar?n a?r?s? (%3 ve %1), bulant? (%3 ve %2), ishal (%3 ve %0) yapt??? bulunmu?tur (46). Benzer bir ?al??mada 1411 KOAH hastas? al?nm??, alt? ay sonra plasebo ile kar??la?t?r?ld???nda roflumilast grubunda FEV1?de anlaml? d?zelme (p< 0.0001) (250 mg i?in 74 mL ve 500 mL i?in 97 mL), her hasta i?in ortalama atak say?s?nda anlaml? azalma (p< 0.0001) (plasebo i?in 1.13, 250 mg i?in 1.03 ve 500 mg i?in 0.75 atak) saptanm??t?r (47). Bu ?al??mada ya?am kalitesi de?erlendirilmi? ve St. George?s skorunda anlaml? azalma (p< 0.025) saptanm??t?r (plasebo i?in -1.79, 250 mg i?in -3.25 ve 500 mg i?in -3.51 puan). Bir ?al??mada ila? yan etkileri 250 mg ve 500 mg roflumilast i?in s?ras?yla ishal (%2 ve %6), bulant? (%1 ve %3), kilo kayb? (% 1 ve %2) ve ba? a?r?s? (%1 ve %2) olarak bulunmu?tur (48).

ASTIM TEDAV?S?NDE ROFLUM?LAST

Atopik ast?ml? hastalarda allerjen inhalasyonu, histamin ve l?kotrien gibi mediyat?rlerin sal?nmas?yla bronkokonstr?ksiyona yol a?ar (erken ast?m yan?t?). Bu hastalar?n yar?s?nda, inflamatuvar h?crelerin hava yollar?nda toplanmas?na ba?l? ge? bronkokonstr?ksiyon geli?ir. Roflumilast?n hafif-orta ast?ml? hastalar?n allerjene erken yan?t?nda inhibit?r etkisi d???k olurken, ge? yan?tta daha belirgin olmaktad?r. Randomize, ?ift-k?r, plasebo kontroll? bir ?al??mada, roflumilast?n allerjenle uyar?lan erken ve ge? astmatik yan?t ?zerine etkisi ara?t?r?lm??t?r. Erken astmatik yan?tta plaseboya g?re, roflumilast?n 250 mg grubunda %25 (p= 0.008) ve 500 mg grubunda %28 (p= 0.009) azalma saptanm??t?r. Ge? astmatik yan?ttaki azalma ise s?ras?yla %27 (p= 0.02) ve %43 (p= 0.0002) olarak bulunmu?tur (49). Di?er bir ?al??mada ortalama FEV1?i beklenenin %73?? ve bronkodilat?r reversibilitesi %25 olan 690 ast?m hastas?na roflumilast ?? ayr? grupta 100, 250 ve 500 mg verilmi?; 12 hafta sonra FEV1?deki art?? s?ras?yla %11, %13 ve %16 olmu?tur (p= 0.0017). Benzer ?ekilde sabah PEF?deki art??ta s?ras?yla %10, %12 ve %20 olup t?m art??lar istatistiksel olarak anlaml? bulumu?tur (p< 0.008) (50). Bu ?al??malar roflumilast?n patogenezinde inflamasyon olan ast?m?n tedavisinde de etkili olabildi?ini g?stermektedir. Ancak pratik kullan?m i?in klinik ?al??malara ihtiya? vard?r.

Sonu? olarak; FDE-4 inhibit?rleri KOAH?daki kronik inflamasyonu bask?layarak etki g?stermektedir. Yeni ikinci ku?ak FDE-4 inhibit?r? olan roflumilast a??r KOAH tedavisinde yeni bir se?enek olarak rehberlerde ?nerilmektedir. Postbronkodilat?r FEV1?de, akut atak say?s?nda ve ya?am kalitesinde belirgin d?zelme sa?lad??? g?sterilmi?tir. ?lac?n yan etkileri hasta taraf?ndan iyi tolere edilebilmektedir. Ancak daha etkin tedaviler i?in FDE-4 inhibit?rleri ile ilgili ?al??malar s?rd?r?lmelidir.

KAYNAKLAR

  1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease [online] (2010).
  2. Halbert RJ, Isonaka S, George D, Iqbal A. Interpreting COPD prevalence estimates: what is the true burden of disease? Chest 2003; 123: 1684-92.
    3. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  3. Muise ES, Chute IC, Claveau D, Masson P, Boulet L, Tkalec L, et al. Comparison of inhibition of? albumin-induced bronchoconstriction in guinea pigs and in vitro inhibition of tumor necrosis factor-alpha formation with phosphodiesterase 4 (PDE4) selective inhibitors. Biochem Pharmacol 2002; 63: 1527-35.
    4. [?zet]
  4. Han MK, Wise R, Mumford J, Sciurba F, Criner GJ, Curtis JL, et al. Prevalence and clinical correlates of bronchoreversibility in severe emphysema. Eur Respir J 2010; 35: 1048-56.
    5. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  5. Rodriguez-Roisin R, Anzeuto A, Bourbeau J, Calverley PS, deGuia T, Fukuchi Y, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2009: 1-93.
  6. Jones PW, Agusti AG. Outcomes and markers in the assessment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006; 27: 822-32.
    7. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  7. Singh S, Loke YK. An overview of the benefits and drawbacks of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2010; 5: 189-95.
    8. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  8. Barnes PJ. Emerging pharmacotherapies for COPD. Chest 2008; 134: 1278-86.
    9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  9. Celli B, Vestbo J, Jenkins CR, Jones PW, Ferguson GT, Calverley PM, et al. Gender differences in mortality and clinical expressions of patients with COPD: the TORCH experience. Am J Respir Crit Care Med 2010.
  10. Cazzola M, Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting beta2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23: 257-67.
    11. [?zet]
  11. Hawkins NM, Wang D, Petrie MC, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al. Baseline characteristics and outcomes of patients with heart failure receiving bronchodilators in the CHARM programme. Eur J Heart Fail 2010; 12: 557-65.
    12. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  12. Hawkins NM, Jhund PS, Simpson CR, Petrie MC, Macdonald MR, Dunn FG, et al. Primary care burden and treatment of patients with heart failure and chronic obstructive pulmonary disease in Scotland. Eur J Heart Fail 2010; 12: 17-24.
    13. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  13. Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: 672-88.
    14. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  14. Currie GP, Butler CA, Anderson WJ, Skinner C. Phosphodiesterase 4 inhibitors in chronic obstructive pulmonary disease: a new approach to oral treatment. BrJ Clin Pharmacol 2008; 65: 803-10.
    15. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  15. T?rk Toraks Derne?i Kronik obstr?ktif akci?er hastal??? tan? ve tedavi uzla?? raporu. Hastal???n tedavisi. 2010: 37.
  16. Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005; 365: 167- 275.
    17. [?zet]
  17. Boswell-Smith V, Spina D, Page CP. Phosphodiesterase inhibitors. Br J Pharmacol 2006; 147: 252- 7.
    18. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  18. Page CP, Spina D. PDE inhibitors in the treatment of inflammatory diseases. Handbook Exp Pharmacol 2010.
  19. Souness JE, Aldous D, Sargent C. Immunosuppressive and antiinflammatory effects of cyclic AMP phosphodiesterase (PDE) type 4 inhibitors. Immunopharmacology 2000; 47: 127-62.
  20. Toward TJ, Broadley KJ. Chronic lipopolysaccharide exposure on airway function, cell infiltration, and nitric oxide generation in conscious guinea pigs: effect of rolipram and examethasone. J Pharmacol Exp Ther 2001; 298: 298-306.
    21. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  21. Sanz MJ, Cortijo J, Morcillo EJ. PDE4 inhibitors as new antiinflammatory drugs: effects on cell trafficking and cell adhesion molecules expression. Pharmacol Ther 2005; 106: 269-97.
    22. [?zet]
  22. Lazzeri N, Belvisi MG, Patel HJ, Yacoub MH, Chung KF, Mitchell JA. Effects of prostaglandin E2 and cAMP elevating drugs on GMCSF release by cultured human airway smooth muscle cells. Relevance to asthma therapy. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 24: 44-8.
    23. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  23. Rennard SI, Schachter N, Strek M, Rickard K, Amit O. Cilomilast for COPD: results of a 6-month, placebo-controlled study of a potent, selective inhibitor of phosphodiesterase 4. Chest 2006; 129: 56- 66.
    24. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  24. Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, Troy S, Qiu Y, Zhu J, et al. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 976-82.
    25. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  25. Spina D, Harrison S, Page CP. Regulation by phosphodiesterase isoenzymes of non-adrenergic non- cholinergic contraction in guinea-pig isolated main bronchus. Br J Pharmacol 1995; 116: 2334-40.
    26. [?zet] [PDF]
  26. Mata M, Sarria B, Buenestado A, Cortijo J, Cerda M, Morcillo EJ. Phosphodiesterase 4 inhibition decreases MUC5AC expression induced by epidermal growth factor in human airway epithelial cells. Thorax 2005; 60: 144- 52.
    27. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  27. Rennard S, Knobil K, Rabe KF, Morris A, Schachter N, Locantore N, et al. The efficacy and safety of cilomilast in COPD. Drugs 2008; 6: 3-57.
    28. [?zet]
  28. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, Adnot S, Sanjar S, Beume R, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast; a selective, oral phosphodiesterase inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23 : 235-56.
    29. [?zet]
  29. Bethke TD, Bohmer GM, Hermann R, Hauns B, Fux R, Morike K, et al. Dose-proportional intraindividual single- and repeated-dose pharmacokinetics of roflumilast, an oral, once-daily phosphodiesterase 4 inhibitor. J Clin Pharmacol 2007; 47: 26-36.
    30. [?zet]
  30. Lahu G, Hiinnemeyer A, Diletti E, et al. Population pharmacokinetic modelling of roflumilast and roflumilast Noxide by total phosphodiesterase-4 inhibitory activity and development of a population pharmacodynamic-adverseevent model. Clin Pharmacokinet 2010; 49; 589-606.
    31. [?zet]
  31. European Medicines Agency. Daxas 500 micograms filmcoated tablets: summary of product characteristics [online]. Available from URL; tp;//www.ema.europa.eu/docs/en GB/documentlibrary/ EPAR Product_Information/human/001179/WC5O0O95209.pdf [Accessed 2010 Aug 2].
  32. Weimar C, Bethke T, Westphal K, Zech K, Siegmund W, Wurst W. Roflumilast and its active metabolite, roflumilast-N-oxide do not interact with inhaled salbutamol. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: A594 (abstr).
  33. H?nnemeyer A, Bethke M, David M, Westphal K, Siegmund W, Wurst W. No interaction of roflumilast and its active metabolite, roflumilast-N-oxide with inhaled budesonide. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: A595 (abstr).
  34. Barnes PJ, Rennard SI. Pathophysiology of COPD. In: Barnes PJ, Drazen J, Rennard SI, Thomson N (eds). Asthma andCOPD, basic mechanisms and clinical management. Amsterdam: Academic Press, 2008.
  35. Wright JL, Cosio M, Churg A. Animal models of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Physio Lung Cell Mol Physiol 2008; 295: 1-15.
    36. [?zet] [Tam Metin]
  36. Carnini C, Caruso P, Bassani F, Pisano AR, Riccardi B, Gallo PM, et al. Cigarette smoke-induced inflammatory andoxidative response inmice and pharma- cological intervention studies involving compounds with different mechanism of action. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: A2025.
  37. Fitzgerald MF, Spicer D, Mc Aulay AE, Wollin L, Beume R. Roflumilast butnot methylprednisolone inhibitedcigarettesmoke-induced pulmonary inflammation inguinea pigs. Eur Respir J Suppl 2006; 663: P3850.
  38. Spina D. PDE4 inhibitors: current status. Br J Pharmacol 2008; 155: 308-15.
    39. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  39. Bundschuh DS, Eltze M, Barsig J, Wollin L, Hatzelmann A, Beume R. In vivo efficacy in airway disease models of roflumilast, a novel orally active PDE4 inhibitor. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 280-90.
    40. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  40. Hatzelmann A, Schudt C. Anti-inflammatory and immunomodulatory potential of the novel PDE4 inhibitor roflumilast in vitro. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 267-79.
    41. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  41. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, Sterk PJ, Hospers JJ, Brendenbroker D. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007; 62: 1081-7.
    42. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  42. Hohlfeld JM, Schoenfeld K, Lavae-Mokhtari M, Schaumann F, Muller M, Brendenbroker D, et al. Roflumilast attenuates pulmonary inflammation upon segmental endotoxin challenge in healthy subjects: a randomized placebocontrolled trial. Pulm Pharmacol Ther 2008; 21: 616- 23.
    43. [?zet]
  43. Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, Troy S, Qiu Y, Zhu J, et al. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 976- 82.
    44. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  44. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuh DS, Brose M, Martinez FJ, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 695-703.
    45. [?zet]
  45. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 685- 94.
    46. [?zet]
  46. Bredenbr?ker D, Syed J, Leichtl S, Rathgeb F, Wurst W. A new orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor, is effective in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 20: 374 (abstr).
  47. Rabe KF, Bateman ED, O?Donnell D, Witte S, Brendenbroker D, Bethke TD. Roflumilaste an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 563-71.
    48. [?zet]
  48. Bateman ED, Holmes M, Muir JS, Andrae K, Witte S, Brendenbroker D. Safety profile of roflumilast, a novel selective phosphodiesterase 4 inhibitor in patients with moderate to severe COPD. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 596 (abstr).
  49. van Schalkwyk EM, van Heerden K, Bredenbr?ker D, et al. Dose dependent inhibitory effect of roflumilast, new orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor on allergen induced early and late asthmatic reaction. Eur Respir J 2002; 20: 110 (abstr).
  50. Leichtl S, Schmid-Wirlitsch C, Bredenbr?ker D, Rathgeb F, Wurst W.. Roflumilast, a new orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor is effective in the treatment of asthma. Eur Respir J 2002; 20: 303 (abstr).

Yaz??ma Adresi (Address for Correspondence):

Dr. Cengizhan SEZG?

Dicle ?niversitesi T?p Fak?ltesi,

G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?,

D?YARBAKIR - TURKEY

e-mail: cengizhansezgi@gmail.com

Yazd?r