Yazd?r

Ast?m tedavisinde uzun etkili beta-2 agonistlerin yeri ve g?venilirli?i

Haluk T?RKTA?1, B?lent ?EKEREL2, G?l KARAKAYA3, F?sun YILDIZ4, Arzu YORGANCIO?LU5

1 Gazi ?niversitesi T?p Fak?ltesi, G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?, Ankara,

2 Hacettepe ?niversitesi T?p Fak?ltesi, ?ocuk Sa?l??? ve Hastal?klar? Anabilim Dal?,

?ocuk Allerji Bilim Dal?, Ankara,

3 Hacettepe ?niversitesi T?p Fak?ltesi, G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?, Ankara,

4 Kocaeli ?niversitesi T?p Fak?ltesi, G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?, Kocaeli,

5 Celal Bayar ?niversitesi T?p Fak?ltesi, G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?, Manisa.

?ZET

Ast?m tedavisinde uzun etkili beta-2 agonistlerin yeri ve g?venilirli?i

G?n?m?zde ast?m tedavisinin temelini inhaler steroidler olu?turur. Tek ba??na inhaler steroidler ile kontrol alt?na al?namayan ast?ml? hastalarda tedavide ilk se?enek, uzun etkili beta-2 agonistlerin eklenmesidir. Yakla??k 20 y?ld?r bu yakla??m?n etkin bir tedavi oldu?u kabul edilmektedir. Ancak kullan?lmaya ba?land??? ilk g?nden beri uzun etkili beta-2 agonist ila?lar?n g?venilirli?i konusunda tart??malar ya?anmaktad?r. G?venilirli?i konusunda bir?ok makale ve ?neri yay?nlanm??t?r. Kan?tlar, hasta uyumunu art?rmak ve uzun etkili beta-2 agonist ila?lar?n tek ba??na kullan?lmas?n? ?nlemek i?in inhaler steroidler ile birlikte tek bir cihazda (fiks kombinasyon) kullan?lmas?n? desteklemektedir. Bu derlemede, ast?m tedavisinde uzun etkili beta-2 agonist kullan?m? ve g?venilirli?i konusundaki veriler de?erlendirilmi? ve yorumlanm??t?r.

Anahtar Kelimeler: Ast?m, uzun etkili beta-2 agonist g?venilirli?i, kombinasyon tedavisi.

SUMMARY

Long acting beta-2 agonists in the treatment of asthma and their safety

Haluk T?RKTA?1, B?lent ?EKEREL2, G?l KARAKAYA3, F?sun YILDIZ4, Arzu YORGANCIO?LU5

1 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Gazi University, Ankara, Turkey,

2 Division of Children Allergy, Department of Children Health and Diseases, Faculty of Medicine,

Hacettepe University, Ankara, Turkey,

3 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Hacettepe University, Ankara, Turkey,

4 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Kocaeli University, Kocaeli, Turkey,

5 Depatment of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Celal Bayar University, Manisa, Turkey.

Inhaled corticosteroids are the preferred primary long-term treatment for asthma. The first option in patients who are uncontrolled with inhaled steroids is adding long-acting beta-2 agonists. The addition of a long-acting beta-agonist to an inhaled corticosteroid has been accepted as effective therapy for almost two decades Despite the widespread use and their clinical benefit, controversy regarding their safety arose after their introduction. Concerns about the safety of long-acting beta-2 agonist therapy, has led to the appearance of multiple publications and recommendations. The evidence supports the use of long-acting beta-2 agonists plus inhaled corticosteroids in a single inhaler device to increase adherence and reduce the potential use of long-acting beta-2 agonists monotherapy. This review examines and commands on the available clinical data and safety concerns of long-acting beta-2 agonists use in patients with asthma.

Key Words: Asthma, long-acting beta-2 agonists, combination treatment.

G?n?m?zde ast?m tedavisinin temelini tetikleyicilerin uzakla?t?r?lmas? ve antiinflamatuvar tedavi olu?turmaktad?r. ?nhaler steroidler ast?m tedavisinde ilk se?enek ve en etkin antiinflamatuvar ila?lard?r. Hastalar?n bir?o?unda inhaler steroidler semptomlar? d?zeltmekte, solunum fonksiyonlar?n? iyile?tirmekte ve ataklar? ?nlemektedir. B?ylece d?zenli kullan?lan inhaler steroidler ile ast?m kontrol? sa?lanabilmektedir. Yap?lan kohort ara?t?rmalar inhaler steroidlerin hastane yat??lar?n?, mortaliteyi ve hastal?k y?k?n? azaltt???n? da g?stermektedir (1). Ancak hastalar?n bir k?sm?nda inhaler steroid tedavisine ra?men semptomlar devam etmekte, solunum fonksiyonlar? tam d?zelmemekte ve ast?m kontrol? tam sa?lanamamaktad?r. Bu grup hastalarda tedavi de?i?ikli?i yapmadan ?nce mutlaka hastalar?n inhaler ila?lar?n? do?ru kullan?p kullanmad??? ara?t?r?lmal?, e?er do?ru kullanam?yorsa e?itim verilmeli, ast?m kontrol?n? g??le?tiren allerjik rinit, kronik sin?zit, gastro?zefageal refl? gibi e?lik eden hastal?klar tedavi edilmeli ve ba?ta sigara olmak ?zere t?m tetikleyiciler uzakla?t?r?lmal?d?r. Al?nan t?m bu ?nlemlere ra?men e?er ast?m kontrol alt?na al?nam?yorsa tedavide iki se?enek ortaya ??kar; kullan?lan inhaler steroid dozunu art?rmak ya da inhaler steroide ikinci bir kontrol edici ila? eklemek. Burada ilk se?enek ila? uzun etkili beta-2 agonistlerdir (2,3).

Ast?m Tedavisinde Uzun Etkili Beta-2 Agonistlerin Yeri

Uzun etkili beta-2 agonistler bronkodilat?r ila?lard?r, antiinflamatuvar etkileri yoktur, ancak birlikte kullan?ld?klar?nda inhaler steroidlerin antiinflamatuvar etkilerini art?r?r. ?nhaler steroidler sitoplazmada glukokortikoid resept?r?ne ba?lan?p molek?ler etkilerini g?stermek ?zere n?kleusa transloke olur. DNA dizininde sitokin, kemokin, adezyon molek?lleri ve baz? enzimleri kodlayan inflamatuvar genleri bask?layarak bunlar?n sentezini azalt?r, b?ylece antiinflamatuvar etkilerini g?sterir. Uzun etkili beta-2 agonistler steroid-resept?r kompleksinin n?kleusa translokasyonunu art?rarak bunlar?n antiinflamatuvar etkilerini potansiyelize eder. ?nhaler steroidler de beta-2 resept?r sentezini art?rarak beta-2 agonistlerin etkinli?ini art?r?r (4). Ortaya ??kan sinerjik etki kombinasyon tedavisi ile ast?mda ba?ar?l? sonu?lar?n al?nmas?n? sa?lar.

Randomize klinik ?al??malar uzun etkili beta-2 agonist eklenmesi ile daha iyi semptom kontrol? sa?land???n?, solunum fonksiyonlar?nda anlaml? d?zelmelerin oldu?unu ve ataklar?n azald???n? g?stermektedir. Yak?n zamanda yap?lan 21.248 ve 15.155 hastay? i?eren iki Cochrane analizlerinde farkl? dozlarda inhaler steroid ile klinik kontrol sa?lanamayan hastalarda uzun etkili beta-2 agonist eklenmesiyle ast?m ataklar?n?n azald???, solunum fonksiyonlar?n?n ve semptomlar?n d?zeldi?i, kurtar?c? ila? gereksiniminin azald??? g?sterilmi?tir (5,6). Ancak baz? ?eli?kili sonu?lar da yay?nlanm??t?r. Hastalar?n 64.348'ini i?eren inhaler steroid doz art?r?m? ile uzun etkili beta-2 agonist eklenmesinin kar??la?t?r?ld??? bir kohort ?al??mada uzun etkili beta-2 agonist eklenen hasta grubunda ba?ar?l? tedavi olas?l??? (hastane yat??? olmamas?, oral steroid kullan?m? olmamas? ve ortalama kurtar?c? kullan?m? g?nde birden az olmas?) daha y?ksek bulunurken, inhaler steroid dozu art?r?lan grupta ise a??r atak riski daha d???k bulunmu?tur (7).

?al??malar?n b?y?k ?o?unlu?u inhaler steroid ile kontrol alt?na al?namayan eri?kin ast?ml? hastalarda steroid dozunun art?r?lmas? yerine uzun etkili beta-2 agonist eklenmesinin daha iyi ast?m kontrol? sa?lad???n? g?stermektedir. Nitekim uluslararas? ast?m tan? ve tedavi k?lavuzlar?nda da bu tedavi yakla??m? yerini alm??t?r.

Daha ?nce Hi? Tedavi Almam?? Hastalarda ?nhaler Steroid Uzun Etkili Beta-2 Agonist Kombinasyonunun Yeri

Klinik pratikte s?k kar??la??lan sorunlardan birisi de daha ?nce hi? tedavi almam?? ast?ml? hastalarda kombinasyon tedavisinin ba?lan?p ba?lanmamas?d?r.

Tedavi almakta olan ancak ast?m? kontrol alt?nda olmayan hastalarda tedavi ast?m kontrol?n? sa?lamay? hedefler. Bu ama?la tek ba??na inhaler steroid alan hastalarda uzun etkili beta-2 agonist eklenmesi, kombinasyon tedavisi alan hastalarda ise kombinasyondaki inhaler steroid dozunun art?r?lmas? tedavinin temelini olu?turur.

Hi? tedavi almam??, ilk kez hekime ba?vuran hastalarda ise ast?m tedavisi hastal???n a??rl???na g?re d?zenlenir. Hafif ast?m? olan, ilk kez tedavi ba?lanacak hastalarda tek ba??na d???k doz inhaler steroid ile inhaler steroid uzun etkili beta-2 agonist kombinasyonunu kar??la?t?ran randomize klinik ?al??malarda kombinasyon tedavisi ile daha iyi semptom kontrol? sa?land???, solunum fonksiyonlar?ndaki d?zelmelerin daha belirgin oldu?u ve kurtar?c? ila? kullan?m?n?n daha az oldu?u g?sterilmi?tir. Ast?m ataklar?ndaki azalmaya bak?ld???nda ise her iki tedavi y?ntemi aras?nda fark olmad??? g?zlenmi?tir (8,9,10). Dolay?s?yla ilk kez tedavi ba?lanacak hafif ast?ml? hastalarda kombinasyon de?il, tek ba??na inhaler steroid ba?lanmas? ?nerilmektedir. Ancak yeni tedavi ba?lanacak hastan?n hemen her g?n semptomu varsa, s?k kurtar?c? ila? kullan?yorsa ve orta ya da a??r solunum fonksiyon bozuklu?u varsa bu grup hastalarda kombinasyon tedavisi ile daha erken ve daha y?ksek oranda kontrol sa?land??? g?sterilmi?tir, dolay?s?yla bu grup hastalara kombinasyon ba?lamak daha mant?kl?d?r (11).

Uzun Etkili Beta-2 Agonistlerin G?venilirli?i

Yakla??k 20 y?ld?r inhaler steroid uzun etkili beta-2 agonist kombinasyonu yayg?n olarak kullan?lmas?na ve klinik etkinli?inin kan?tlanmas?na kar??n hala uzun etkili beta-2 agonistlerin g?venilirli?i konusunda soru i?aretleri vard?r. Bu ku?kular?n nedeni isoprenalin ve fenoterol gibi nonselektif k?sa etkili beta-2 agonistlerin yo?un olarak kullan?ld??? 1960'l? ve 1970'li y?llarda bu ila?lara ba?l? ast?m ?l?mlerinin s?k g?r?lmesidir (12).

Nonselektif k?sa etkili beta-2 agonistlerle ya?anan olumsuz deneyimler nedeniyle 1990'l? y?llardan sonra uzun etkili beta-2 agonist ila?lar?n pazara verilmesi sonras? bu ila?larla g?venlik ?al??malar? yap?lm??t?r. Hastalarda inhaler steroid kullanma ?n ko?ulu olmayan bu ?al??malarda, uzun etkili beta-2 agonist kullan?m? ile, artm?? ?l?m oranlar?n?n ili?kili olabilece?i d???n?lm??t?r. Salmeterol ile Amerika Birle?ik Devletleri (ABD)'nde yap?lan ?al??mada, uzun etkili beta-2 agonist kullanan hastalarda mortalite daha y?ksek bulunmu?tur ancak hastalar?n sadece %47'sinin inhaler steroid kulland???, inhaler steroid kullanan hasta grubunda ise mortalite a??s?ndan uzun etkili beta-2 agonist kullanan ve kullanmayanlar aras?nda fark olmad??? g?zlenmi?tir (13). ?ngiltere ?al??mas?nda ise istatistiksel olarak anlaml? olmamakla birlikte uzun etkili beta-2 agonist kullanan grupta mortalite biraz daha y?ksek bulunmu?tur. Bu ?al??mada da hastalar?n ancak %70'inin inhaler steroid kulland??? g?zlenmi?tir (14). Formoterol g?venlik ?al??malar?nda y?ksek dozlarda ast?m komplikasyonlar?n?n daha s?k g?r?ld??? bildirilmi?tir. Burada da inhaler steroid kullanan hasta oran? %64't?r (15). T?m bu ?al??malarda inhaler steroid kullanma oranlar?n?n d???k olmas?n?n yan? s?ra hastalar?n inhaler steroidlerini d?zenli kullan?p kullanmad???na ve yeterli dozda al?p almad?klar?na bak?lmam??t?r.

Yap?lan g?zlemsel ?al??malarda Avrupa'da be? ?lkede 1994-2004 y?llar? aras?nda ast?mdan ?l?mler ile bu ?lkelerde inhaler steroid uzun etkili beta-2 agonist kombinasyonunun re?etelenmesi aras?ndaki ili?kiye bak?ld???nda belirtilen y?llar aras?nda kombinasyon ila? re?etelenmesinin anlaml? derecede artmas?na kar??n ast?m ?l?mlerinin azald??? g?r?lm??t?r. ABD'de 1991-2004 y?llar? aras?nda kombinasyon ila? re?etelenmesi ile ast?m nedeniyle hastane yat??lar? ve mortalite aras?ndaki ili?kiye bak?lm?? ve bu s?rede kombinasyon kullan?m? artarken ast?m mortalitesinin azald??? g?r?lm??t?r (16,17).

G?venlik ?al??malar?nda uzun etkili beta-2 agonist ila?lar?n ast?m komplikasyonlar?n? art?rd??? ku?kusunun giderilememesi nedeniyle 2008 y?l?nda ABD'de "Food and Drug Administration (FDA)", bu ila?lar?n prospekt?slerine yan etkileri olabilece?i, bu durumda hastalar?n doktoruna ba?vurmas? gerekti?i gibi bir uyar? konulmas?n? sa?lam??t?r (18).

Uzun etkili beta-2 agonistlerin etkinli?ini ara?t?ran ?al??malarda ast?m mortalitesinin ?ok nadir g?r?lmesi nedeniyle bir yorum yapmak m?mk?n olmamaktad?r. Bu nedenle uzun etkili beta-2 agonistlerin g?venilirli?i konusunda daha net sonu?lara ula?abilmek i?in bu ila?larla yap?lan ve onbinlerce hastay? i?eren ?al??malar?n meta-analizleri yap?lm??t?r (19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29). Bu meta-analizlerin b?y?k ?o?unlu?unda uzun etkili beta-2 agonistlerin tek ba??na kullan?ld???nda ast?m komplikasyonlar?nda art??a neden olabilece?i, ancak e?er inhaler steroidler ile birlikte kullan?l?rsa aksine ast?mda daha iyi kontrol sa?land???, ataklar?n ?nlendi?i, hastane yat??lar?n?n azald??? ve mortaliteye neden olmad??? y?n?nde sonu?lar elde edilmi?tir.

Yukar?da s?z? edilen meta-analizlere ek olarak, 2010 y?l?nda FDA taraf?ndan ayn? nedenlerle bir meta-analiz yap?lm??t?r (19). ABD'de yap?lm?? olan ve ast?m tedavisi i?in tek ba??na ya da inhaler steroid ile birlikte uzun etkili beta-2 agonistlerin kullan?ld??? 110 ?al??man?n (60.954 hasta) verileri analiz edilmi?tir. Burada da ama? uzun etkili beta-2 agonistlerin g?venilirli?ini belirlemektir. Bu ama?la ast?m ?l?mleri, ast?ma ba?l? hastane yat??lar? ve ast?m nedeniyle ent?basyon ile uzun etkili beta-2 agonist kullan?m? aras?ndaki ili?ki ara?t?r?lm??t?r. Elde edilen bulgularda uzun etkili beta-2 agonistin tek ba??na kullan?ld??? hastalarda ast?m komplikasyon riskinde art??a neden oldu?u, ancak inhaler steroidlerle birlikte kullan?ld???nda ast?m komplikasyon riskinde bir art?? g?r?lmedi?i saptanm??t?r. Bu veriler do?rultusunda FDA ast?m tedavisinde uzun etkili beta-2 agonist ila?lar?n kullan?m? konusunda a?a??daki uyar?lar?n yap?lmas?n?n uygun olaca?? kan?s?na varm??t?r.

1. T?m ya? gruplar?nda uzun etkili beta-2 agonistler tek ba??na kullan?lmamal?, mutlaka bir inhaler steroid ile birlikte kullan?lmal?d?r.

2. Ast?m kontrol? sa?land?ktan sonra e?er m?mk?nse uzun etkili beta-2 agonistler kesilip tek ba??na inhaler steroid ile tedaviye devam edilmelidir.

3. D???k-orta doz inhaler steroid ile kontrol alt?na al?nan hastada uzun etkili beta-2 agonist kullan?m?ndan ka??n?lmal?d?r.

4. Hasta uyumunu garantiye almak i?in ?ocuk ve ergende inhaler steroid ve uzun etkili beta-2 agonist ayr? ayr? cihazlarla de?il tek bir cihazla (fiks kombinasyon) kullan?lmal?d?r.

G?nl?k klinik pratik, uluslararas? k?lavuzlar ve var olan kan?tlar do?rultusunda FDA ?nerileri konusunda ?ok say?da uzman g?r??? ve durum bildirim raporlar? yay?nlanm??t?r (30,31,32,33). Bunlar?n ?????nda FDA ?nerileri madde madde incelendi?inde a?a??daki yorumlar?n yap?lmas? m?mk?nd?r.

T?m ya? gruplar?nda uzun etkili beta-2 agonistler tek ba??na kullan?lmamal?, mutlaka bir inhaler steroid ile birlikte kullan?lmal?d?r: Yap?lan ?al??malardan elde edilen veriler bu ?neriyi kesin bir ?ekilde desteklemektedir. ?nhaler steroid kesilip tek ba??na uzun etkili beta-2 agonistle tedaviye devam edilen hastalarda haftalar i?erisinde tedavi yetmezli?inin ortaya ??kt???, ast?m ataklar?n?n anlaml? bir ?ekilde artt???n? g?steren ?al??malar bu ?nerinin kan?t? olarak g?sterilebilir (34,35). Ayr?ca g?venlik ?al??malar?nda tek ba??na uzun etkili beta-2 agonist kullanan hastalarda mortalitenin daha y?ksek bulunmas?, inhaler steroidle birlikte kullan?ld???nda ise mortalite fark?n?n olmamas?, bu bulgunun di?er meta-analizlerde de elde edilmesi FDA'n?n uzun etkili beta-2 agonistler tek ba??na kullan?lmamal? ?nerisini desteklemektedir (13).

Ast?m kontrol? sa?land?ktan sonra e?er m?mk?nse uzun etkili beta-2 agonistler kesilip tek ba??na inhaler steroid ile tedaviye devam edilmelidir: G?n?m?z ast?m tan? ve tedavi k?lavuzlar?nda en az ?? ay s?re ile kontrol sa?lanan hastada uzun etkili beta-2 agonistler kesilmeden inhaler steroid dozunun %50 azalt?lmas? ?nerilmektedir (2,3). ?nhaler steroid, uzun etkili beta-2 agonist kombinasyonu ile kontrol alt?nda olan hastalarda uzun etkili beta-2 agonist kesilmeksizin inhaler steroid dozunun azalt?lmas? ile uzun etkili beta-2 agonist kesilip ayn? dozda inhaler steroidle devam edilmesini ara?t?ran yay?nlarda uzun etkili beta-2 agonist kesilen grupta ast?m kontrol?n?n bozuldu?unu g?steren ?ok say?da ?al??ma vard?r (36,37,38,39). Elimizde var olan kan?tlar?n hemen tamam? da bu y?ndedir. Dolay?s?yla FDA'n?n bu ?nerisi yo?un ele?tiri almakta, kan?ta dayal? olmad??? vurgulanmakta ve bu ?neriye uyulmas?n?n ast?mda ?nemli tedavi yetmezliklerine neden olabilece?i kayg?s? ya?anmaktad?r. Ayr?ca, uygun tedavi ile ast?mda de?i?ik kontrol parametrelerinin farkl? zaman s?resinde d?zelmeye ba?lad??? ve ortalama ?? ayda tedavinin istenilen etkisine ula??ld??? ve bu nedenle de ?? ay s?re ile kontrol sa?lanmadan basamak inilmemesi gerekti?i bilinmektedir. FDA ?nerisinde ise hi?bir s?reden s?z edilmeksizin kontrol sa?lan?nca uzun etkili beta-2 agonist kesilmeli denmektedir. Bu nedenle de FDA ?nerisi ciddi ele?tiri almaktad?r.

D???k-orta doz inhaler steroid ile kontrol alt?na al?nan hastada uzun etkili beta-2 agonist kullan?m?ndan ka??n?lmal?d?r: D???k doz inhaler steroid ile kontrol alt?na al?nan, hafif persistan ast?ml? hastalarda uzun etkili beta-2 agonistler kullan?lmamal?d?r (9,10). Ancak d???k doz inhaler steroid ile kontrol sa?lanamam?? ise orta doz inhaler steroid kullanmak yerine uzun etkili beta-2 agonist eklenmesinin daha iyi ast?m kontrol? sa?lad???n? g?steren ?ok say?da ?al??ma vard?r (40,41,42,43). GINA k?lavuzunda d???k doz inhaler steroid ile kontrol sa?lanamam?? ise uzun etkili beta-2 agonist eklenmesi ?nerilir, "Expert Panel Report"da ise bu durumda iki se?enek sunulmu?tur; uzun etkili beta-2 agonist eklemek ya da inhaler steroid dozunu art?rmak (2,3).

Hasta uyumunu garantiye almak i?in ?ocuk ve ergende inhaler steroid ve uzun etkili beta-2 agonist ayr? ayr? cihazlarla de?il tek bir cihazla (fiks kombinasyon) kullan?lmal?d?r: Uzun etkili beta-2 agonistlerin inhaler steroidlerle birlikte tek cihazda (fiks kombinasyon) kullan?ld???nda ayr? ayr? cihazlarla kullan?lmas?na g?re daha iyi ast?m kontrol? sa?land???n? ve daha ekonomik oldu?unu g?steren ?al??malar vard?r (44-47). Ancak FDA'ya g?re fiks kombinasyon kullan?lmas?n?n en ?nemli gerek?esi uzun etkili beta-2 agonist ile birlikte inhaler steroidin al?nmas?n?n garanti olmas? ve hastalar?n tek ba??na uzun etkili beta-2 agonist kullanmalar?n?n m?mk?n olmamas?d?r. Yap?lan ?al??malar, ayn? ila?lar ayr? cihaz yerine fiks kombinasyon ile kullan?ld???nda inhaler steroid kullan?m oran?n?n %69-85 daha fazla oldu?unu g?stermektedir (48). FDA'n?n bu ?nerisine gelen en ?nemli ele?tiri ni?in fiks kombinasyonun sadece ?ocuk ve ergenler i?in ?nerildi?i konusudur. Eri?kinlerde de ayr? cihazlara uyumsuzlu?un y?ksek oldu?u ve t?m ya? gruplar?nda kombinasyonlar?n tek cihazla kullan?lmas? gerekti?i savunulmaktad?r (48).

Sonu? olarak; inhaler steroid uzun etkili beta-2 agonist kombinasyonu etkinli?i kan?tlanm??, eri?kinde ast?m tedavisinde ikinci basamaktan sonra ilk se?enek ila?lard?r. Ayr? ayr? cihazlar yerine fiks kombinasyon olarak kullan?lmas? da g?venlik sorunlar?n? ??zm??t?r.

?ocuklarda ?nhaler Steroid Uzun Etkili Beta-2 Agonist Kombinasyonunun Yeri

?ocukluk ?a?? ast?m? eri?kin ast?m? ile benzerlikler g?stermekle birlikte farkl?la?t???/ayr?ld??? bir?ok ?zelli?i vard?r. Bunlardan en dikkat ?eken ?zellik ?ocukluk ya? d?neminde tedavi yakla??m?n?n ya?a g?re farkl?l?klar g?stermesidir (2,3). Ast?m tan? ve tedavi k?lavuzlar? ?ocukluk d?nemini ya?lara g?re be? ya? ve alt?, 6-11 ya? ve 12 ya? ve ?st? (ad?lesan ya? d?nemi) olmak ?zere ?? grupta s?n?flanmakta ve her ya? d?neminde farkl? tedavi stratejileri ?nermektedir. Bu ba?lamda uzun etkili beta-2 agonist tedavisine sadece alt? ya? ve ?st?nde yer verilmektedir (2,3).

Ast?m?n ??phesiz en etkili ilac? inhaler steroidlerdir. Ast?ml? ?ocuklar?n ?o?unlu?u d???k doz inhaler steroidler ile etkin bir ?ekilde kontrol edilebilir. Ancak t?pk? eri?kin ya? d?neminde oldu?u gibi d???k doz inhaler steroid tedavi ile kontrol alt?na al?namayan ?nemli say?da ast?ml? ?ocuk vard?r. Bu ?ocuklarda kabaca ?? yakla??mdan biri tercih edilmelidir. Bunlar; orta doz inhaler steroid kullan?m? veya d???k doz inhaler steroidin uzun etkili beta-2 agonist ile birlikte kullan?m? veya d???k doz inhaler steroide l?kotrien antagonisti eklenmesidir. Ara?t?rmalar; bu ?? se?enekten en etkin olan?n?n d???k doz inhaler steroid ile uzun etkili beta-2 agonist kombinasyonu oldu?unu g?stermektedir (49,50). Yak?n zamana kadar t?m ast?m tan? ve tedavi k?lavuzlar?nda d???k doz inhaler steroid ile kontrol edilemeyen ?ocuklarda tedavi art?r?m? s?z konusu oldu?unda d???k doz inhaler steroide uzun etkili beta-2 agonist eklenmesi ilk se?enek olarak tavsiye edilmekteydi (2,3). Ancak son y?llarda ?ocuklarda da, t?pk? eri?kinlerde oldu?u gibi, uzun etkili beta-2 agonist kullan?m?n?n baz? riskleri de beraberinde getirebilece?i tart???lmaktad?r. Yap?lan ara?t?rmalar?n geriye d?n?k analizlerinde hayat? tehdit edebilecek ast?m ata?? ge?irme riskinde ufak ama anlaml? bir art?? saptanm??t?r (19). Hatta, risk art???n?n pediatrik hastalarda eri?kinlerden daha fazla olabilece?i y?n?nde veriler elde edilmi?tir (19,51). Ancak uzun etkili beta-2 agonistlerin ast?m tedavisinde kullan?lmaya ba?lanmas?ndan sonra hem eri?kin hem de pediatrik ast?m mortalitesinde tutarl? ve istikrarl? bir d???? ya?anmas?, ayr?ca bu olas? istenmeyen etkinin retrospektif analizlerin hepsinde ortaya ??kmam?? olmas? bu g?zlemin do?rulu?unu tart???l?r k?lmaktad?r (52). Uzun etkili beta-2 agonistler genelde son derece g?venli molek?llerdir ve molek?llerin kendilerinin olu?turdu?u bir risk s?z konusu de?ildir (2,3). Bu olas? istenmeyen etkinin molek?l?n kendisinden de?il uzun etkili beta-2 agonist kullan?m?n?n inflamasyonu maskelemesi ile ili?kili olabilece?i d???n?lmektedir. Bu risk art??? konuya hassasiyetleri bilinen Kuzey Amerika ?lkelerinde fazlaca yank? bulmu? ve sonucunda hekim ve hastalara y?nelik baz? uyar?lar yap?lm??t?r. ABD ve Kanada'da ast?m tedavisinde uzun etkili beta-2 agonist ila?lar?n kullan?m? hakk?nda a?a??daki uyar?lar yap?lm??t?r (2):

a. E?er ?ocuklarda ast?m tedavisinde uzun etkili beta-2 agonist kullan?lacaksa inhaler steroid ile birlikte sunulan sabit (fiks) bir kombinasyon tercih edilmelidir. ??nk? iki farkl? inhaler kullan?m?n?n uyun? (kompliyans) sorunu olu?turmas? beklenir.

b. Budesonid ve formoterol sabit (fiks) kombinasyonunun hem idame hem de kurtar?c? olarak kullan?m? sadece 12 ya? ve ?zerinde tercih edilmelidir. ??nk? bu ya? alt?nda etkinlik ve g?venlik verisi mevcut de?ildir.

c. Alt?-on bir ya? aras? ?ocuklarda;

? D???k doz inhaler steroid ile kontrol sa?lanamad??? durumlarda ek bir ila? eklenmeden ?nce orta doz inhaler steroid denenmelidir.

? Uzun etkili beta-2 agonist kullan?m? orta doz inhaler steroid kullan?m? ile kontrol sa?lanamad???nda tercih edilmelidir. Orta doz inhaler steroid ile kontrol alt?na al?namayan hastalarda alternatif di?er se?enek l?kotrien antagonisti eklenmesidir.

? Bu ya? grubunda uzun etkili beta-2 agonist eklenmesini l?kotrien antagonisti eklenmesiyle kar??la?t?ran az say?da ?al??ma vard?r. Bu ?al??malarda uzun etkili beta-2 agonistin daha etkili olabilece?i g?sterilmi?se de emniyet riskleri nedeniyle bu se?eneklere e?it mesafede yakla??lmas?n? ?neren uzmanlar vard?r.

? On iki ya? ve ?st? ?ocuklarda; d???k doz inhaler steroid ile kontrol sa?lanamad???nda uzun etkili beta-2 agonist kullan?m? tercih edilmelidir. L?kotrien antagonisti eklenmesi veya orta doz inhaler steroid kullan?m? alternatif di?er se?eneklerdir.

Ancak risk art???n?n ara?t?rmalar?n retrospektif analizlerinden elde edilmi? olmas? ve bu verilerin ne kadar g?venilir ve ger?ek ya?ama aktar?labilir oldu?unu tart??mal? k?lmaktad?r. Nitekim ABD'de FDA; risk art???n?n ger?ek olabilece?ini hesaba katarak uyar? yapm?? olsa da ger?ekli?inin test edilmesi i?in ila? end?strisinden be? farkl? ara?t?rman?n yap?lmas?n? istemi?tir. Bu ?al??malardan d?rd?ne 12 ya? ve ?st? hastalar, birine ise 4-11 ya? aras? hastalar dahil edilecek ve ara?t?rman?n temel hedefi g?venilirlik ?zerine kurgulanacakt?r. Bu ara?t?rmalar?n 2011 y?l? i?inde ba?lamas?, alt? ay s?reli ?al??malar olmas? ve de sonu?lar?n?n 2012 ortalar?na do?ru belli olmas? beklenmektedir. Ancak bu t?r g?venlik ?al??malar?n?n g?venilir sonu?lar verebilmesi i?in ?al??maya al?nacak hasta say?lar?n?n y?zbinleri bulmas? gerekti?i vurgulanmakta ve ayr?ca halen elimizde var olan verilere ek bir katk? sa?lay?p sa?lamayaca?? da tart???lmaktad?r (30). T?m zorluklar?na ra?men yeni g?venlik ?al??malar?n?n sonu?lar? al?n?ncaya kadar bu konu tart??mal? kalaca?a benzemektedir.

?IKAR ?ATI?MASI

Haluk T?rkta?: GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Novartis, MSD, Chiesi, Nycomed, Sanovel ila? sanayiden konu?ma, dan??manl?k veya ara?t?rma deste?i alm??t?r.

B?lent ?ekerel: GlaxoSmithKline ila? sanayiden konu?ma ve dan??manl?k deste?i alm??t?r.

G?l Karakaya: GlaxoSmithKline ila? sanayiden konu?ma ve dan??manl?k deste?i alm??t?r.

F?sun Y?ld?z: GlaxoSmithKline, MSD, Pfizer-Boehringer-Ingelheim ve Chiesi ila? sanayiden konu?ma, dan??manl?k veya ara?t?rma deste?i alm??t?r.

Arzu Yorganc?o?lu: GlaxoSmithKline, AstraZeneca, MSD, Novartis, Boehringer-Ingelheim, Sanofi-Aventis, Deva ve Chiesi ila? sanayiden konu?ma, dan??manl?k veya ara?t?rma deste?i alm??t?r.

KAYNAKLAR

  1. Suissa S, Ernst P, Banayaoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000; 343: 332-6. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  2. National Asthma Education and Prevention Program. National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, MD, 2007.
  3. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. National Institutes of Health Publication No. 02-3659; 2009.
  4. Barnes PJ. Mechanisms and resistance in glucocorticoid control of inflammation. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 120: 76-85. [?zet]
  5. Ducharme FM, NiChroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art. No.: CD005533. doi: 10.1002/14651858. CD005533. [?zet]
  6. Ducharme FM, NiChroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 5. Art. No.: CD005535. doi: 10.1002/14651858.CD005535. [?zet]
  7. Thomas M, von Ziegenweidt J, Lee AJ, Price D. High-dose inhaled corticosteroids versus add-on long-acting b-agonists in asthma: an observational study. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 116-21.
    [?zet]
  8. Seale JP, Jenkins C, Wood-Baker R, Neville AM, on behalf of the Asthma Management Advisory Board. Benefits of fixed-dose combination therapy with inhaled corticosteroids and long-acting bronchodilators as initial maintenance therapy in the management of asthma. Respirology 2009; 14: 224-9. [?zet]
  9. Renzi PM, Howard LA, Ortega HG, Ahmad FF, Chapman KR. Low-dose fluticasone propionate with and without salmeterol in steroid-na?ve patients with mild, uncontrolled asthma. Respir Med 2010; 104: 510-7. [?zet]
  10. O'Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, Runnerstrom E, Sandstrom T, Svensson K, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1392-7. [?zet]
  11. Barnes NC, Jacques L, Goldfrad C, Batema ED. Initiation of maintenance treatment with salmeterol/fluticasone propionate 50/100 ?g bd versusfluticasone propionate 100 ?g bd alone in patients with persistent asthma: integrated analysis of four randomised trials. Respir Med 2007; 101: 2358-65. [?zet]
  12. Tattersfield AE. Current issues with 2-adrenoceptor agonists. Historical background. Clin Rev Allergy Immunol 2006; 31: 107-17. [?zet]
  13. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM; SMART Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129: 15-26. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  14. Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ 1993; 306: 1034-7. [?zet] [PDF]
  15. Wolfe J, Laforce C, Friedman B, Sokol W, Till D, Della Cioppa G, et al. Formoterol, 24 microg bid, and serious asthma exacerbations: similar rates compared with formoterol, 12 microg bid, with and without extra doses taken on demand, and placebo. Chest 2006; 129: 27-38. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  16. Chatenoud L, Malvezzi M, Pitrelli A, La Vecchia C, Bamfi F. Asthma mortality and long-acting beta2-agonists in five major European countries, 1994-2004. J Asthma 2009; 46: 546-51. [?zet]
  17. DiSantostefano RL, Davis KJ, Yancey S, Crim C. Ecologic analysis of asthma-related events and dispensing of inhaled corticosteroid-and salmeterol-containing products. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100: 558-65. [?zet]
  18. Cates CJ, Cates MJ, Lasserson TJ. Regular treatment with formoterol for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev 2008;(4):CD006923. doi: 10.1002/14651858. CD006923.
    [?zet]
  19. Levenson M. Long-acting beta-agonists and adverse asthma events meta-analysis: statistical briefing package for joint meeting of the Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee, Drug Safety and Risk Management Advisory Committee, and Pediatric Advisory Committee on December 10-11, 2008 (Accessed March 27, 2009, at http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4398b1-01-FDA.pdf).
  20. Cates CJ, Cates MJ. Regular treatment with salmeterol for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev 2008;(3):CD006363. doi:10.1002/14651858. CD006363. [?zet]
  21. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006; 144: 904-12. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  22. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, Kral K, Sutton L, Ortega H, et al. Meta-analysis: effects of adding salmeterol to inhaled corticosteroids on serious asthma-related events. Ann Intern Med 2008; 149: 33-42. [?zet]
  23. Cates CJ, Lasserson TJ, Jaeschke R. Regular treatment with formoterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev 2009;(2):CD006924. doi: 10.1002/14651858.CD006924.pub2. [?zet]
  24. Cates CJ, Lasserson TJ, Jaeschke R. Regular treatment with salmeterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev 2009;(3):CD006922. doi: 10.1002/14651858.CD006922. [?zet]
  25. Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ, Ducharme FM. Addition of inhaled long-acting beta2-agonists to inhaled steroids as first line therapy for persistent asthma in steroid-naive adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2009 Oct 7;(4):CD005307. doi: 10.1002/14651858.CD005307.
    [?zet]
  26. Jaeschke R, O'Byrne PM, Mejza F, Nair P, Lesniak W, Brozek J, et al. The safety of long-acting beta-agonists among patients with asthma using inhaled corticosteroids: systematic review and meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 1009-16. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  27. Rodrigo GJ, Moral VP, Marcos LG, Castro-Rodriguez JA. Safety of regular use of long-acting beta agonists as monotherapy or added to inhaled corticosteroids in asthma. A systematic review. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22: 9-19. [?zet]
  28. Salpeter SR, Wall AJ, Buckley NS. Long-acting beta-agonists with and without inhaled corticosteroids and catastrophic asthma events. Am J Med 2010; 123: 322-8. [?zet]
  29. Weatherall M, Wijesinghe M, Perrin K, Harwood M, Beasley R. Meta-analysis of the risk of mortality with salmeterol and the effect of concomitant inhaled corticosteroid therapy. Thorax 2010; 65: 39-43.
    [?zet]
  30. Sears MR. The addition of long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids in asthma. Curr Opin Pulm Med 2011; 17: 23-8. [?zet]
  31. Rodrigo GJ, Castro-Rodr?guez JA. Safety of long-acting {beta} agonists for the treatment of asthma: clearing the air. Thorax 2011 [Epub ahead of print]. [?zet]
  32. Szefler SJ, Whelan GJ, Leung DYM. ??Black box'' warning: wake-up call or overreaction? J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 26-9.
  33. Lemanske RF, Busse WW. The US Food and Drug Administration and long-acting 2-agonists: the importance of striking the right balance between risks and benefits of therapy? J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 449-52.
  34. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, Chinchilli VM, Lemanske RF Jr, Sorkness CA, et al; Asthma Clinical Research Network for the National Heart, Lung, and Blood Institute. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2583-93. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  35. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al; Asthma Clinical Research Network for the National Heart, Lung, and Blood Institute. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2594-603. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  36. Bateman ED, Jacques L, Goldfrad C, Atienza T, Mihaescu T, Duggan M. Asthma control can be maintained when fluticasone propionate/salmeterol in a single inhaler is stepped down. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 563-70. [?zet]
  37. Godard P. Maintaining asthma control in persistent asthma: comparison of three strategies in a 6-month double-blind randomised study. Respir Med 2010; 102: 1124-31. [?zet]
  38. Koenig SM. Deterioration in asthma control when subjects receiving fluticasone propionate/salmeterol 100/50 mcg diskus are "stepped-down". J Asthma 2008; 45: 681-7. [?zet]
  39. Hagiwara M, Delea TE, Stanford RH , Stempel DA. Stepping down to fluticasone propionate or a lower dose of fluticasone propionate/salmeterol combination in asthma patients recently initiating combination therapy. Allergy Asthma Proc 2010; 31: 203-10. [?zet]
  40. Greening AP, Wind P, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higherdose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994; 344: 219-24. [?zet]
  41. Woolcock A, Lundback BO, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1481-8.
    [?zet]
  42. Pauwels RA, L?fdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O'Byrne P, Barnes PJ, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1405-11. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  43. O'Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, Runnerstrom E, Sandstrom T, Svensson K, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1392-7. [?zet]
  44. Nelson HR, Chapman KR, Pyke SD, Johnson M, Pritchard JN. Enhanced synergy between fluticasone propionate and salmeterol inhaled from a single inhaler versus separate inhalers. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 29-36. [?zet]
  45. Greenblatt M, Galpin JS, Hil Cl, Feldman C, Green RJ. Comparison of doctor and patient assessments of asthma control. Respir Med 2010; 104: 356-61. [?zet]
  46. Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A, Dymek L, Bonnet Gonod F, Bousquet J. Lung function and asthma control with beclomethasone and formoterol in a single inhaler. Respir Med 2009; 103: 41-9.
    [?zet]
  47. Br?ggenj? B, Ezzat N, Kardos P, Buhl R. Economic evaluation of BDP/formoterol fixed vs two single inhalers in asthma treatment. Allergy 2010; 65: 1108-15. [?zet]
  48. Stempela DA, Stoloffb SW, Carranza Rosenzweigc JR, Stanfordc RH, Ryskinad KL, Legorretae AP. Adherence to asthma controller medication regimens. Respir Med 2010; 104: 356-61. [?zet]
  49. de Blic J, Ogorodova L, Klink R, Sidorenko I, Valiulis A, Hofman J, et al. Salmeterol/fluticasone propionate vs. double dose fluticasone propionate on lung function and asthma control in children. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: 763-71. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  50. Ni Chroinin M, Lasserson TJ, Greenstone I, Ducharme FM. Addition of long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic asthma in children [review]. Cochrane Database Syst Rev 2009; Jul 8 (3):CD007949. [?zet]
  51. Lemanske RF Jr, Mauger DT, Sorkness CA, Jackson DJ, Boehmer SJ, Martinez FD, et al; Childhood Asthma Research and Education (CARE) Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. N Engl J Med 2010; 362: 975-85. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  52. Von Mutius E, Drazen JM. Choosing asthma step-up care. N Engl J Med 2010; 362: 1042-3.

Yaz??ma Adresi (Address for Correspondence):

Dr. Haluk T?RKTA?,

Gazi ?niversitesi T?p Fak?ltesi,

G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?

Be?evler, ANKARA - TURKEY

e-mail: halukturktas@gmail.com

Yazd?r